慢乙肝临床治愈 | 近750万患者可能“摘帽”，下一阶段如何攻克“硬骨头”？

十三届全国疑难及重症肝病大会在中国雄安新区盛大举行，在大会期间，肝胆相照平台特别打造全新访谈栏目-“肝胆会客厅”，邀请全国知名肝病专家面对面深入交流，共同探讨肝病领域的前沿动态与热点话题。

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球公共卫生领域面临的重大挑战之一。据估计，我国现有慢性乙型肝炎病毒感染者约7500万，是乙肝负担最重的国家之一。随着抗病毒治疗的不断进步，传统“长期抑制病毒复制”的治疗目标已难以满足临床需求，“功能性治愈”或“临床治愈”正逐步成为慢性乙型肝炎管理的新方向。

本篇特别邀请到山东第一医科大学附属山东省立医院任万华教授和首都医科大学附属北京佑安医院邹怀宾教授，围绕乙肝功能性治愈的问题展开深入探讨，精彩内容不容错过！

慢乙肝临床治愈最新标准

Q 邹怀宾教授

目前，慢性乙型肝炎的临床治愈或者叫功能性治愈是临床医生和患者都十分关心的问题，那临床治愈目前最新的标准是什么呢？

A 任万华教授

此次非常高兴参加第十三届全国疑难及重症肝病大会。大会首场报告中，庄辉院士围绕“乙型肝炎功能性治愈”的核心概念进行了深入阐述。自2013年首次提出功能性治愈的理念以来，该概念逐步深入人心，并在实践与研究中不断完善。

当前对于功能性治愈的最新认识已明确提出12项严格标准，远非简单的HBsAg阴转即可定义为临床治愈。HBsAg阴转（伴或不伴抗-HBs阳性）仅是最基本的条件，此外还需满足以下指标：HBV DNA <10 IU/mL；HBeAg血清学阴性（伴或不伴抗-HBe阳性）；抗-HBc阳性；ALT：男性低于30 U/L，女性低于19 U/L）；肝组织学明确改善；治疗效果持续维持；cccDNA仍存在但处于非活动状态；整合型HBV DNA虽存在但数量明显减少；巩固治疗24周；停药后随访24周上述各项指标依旧稳定；免疫系统功能恢复正常。

其中，cccDNA和整合型HBV DNA的检测在临床上尚存在一定困难，目前主要用于科研层面。值得一提的是，“巩固治疗24周”的概念是近期提出的新标准，旨在进一步降低停药后的复发风险。此外，免疫系统功能恢复也成为研究的热点方向之一。关于“功能性”一词的理解，过去存在一定争议，关键在于“功能”究竟指什么。现在越来越多的研究表明，这不仅仅是肝细胞功能的恢复，更重要的是乙肝病毒特异性免疫功能的重建。这一概念最早借鉴自艾滋病的“功能性治愈”理念。

然而，在乙肝的临床实践中，如何客观评估免疫功能恢复仍是难点，目前尚缺乏公认的指标体系，亟待进一步研究。回顾一下功能性治愈概念的发展轨迹：2013年首次提出，2018年迎来关键突破，众多专家围绕目标人群的干预策略开展了探索研究。

近年来，该理念不断被完善，我国在此领域已积累了上万例临床资料，提出了较为系统的临床治愈标准，得到了学界广泛认可，也引起了社会广泛关注。政府和国家卫健委也在积极推动功能性治愈的临床实践工作。目前，我国在乙肝防治方面已实现从“可预防、可诊断、可治疗”向“临床治愈”跨越式进展，标志着乙肝防治体系进入了新的发展阶段。

As a follow-up to the first, the second question is...

慢乙肝临床治愈非优势人群怎么治

Q 邹怀宾教授

我国目前约有7500万慢性乙肝患者，其中约1/3属于具备追求临床治愈潜力的优势人群，而在这些人群中，又约有1/3最终能够实现临床治愈，综合来看，大约1/10的患者有望达到临床治愈的目标。那么，对于临床上表面抗原水平较高、暂不属于优势人群的广大患者或非活动性表面抗原携带状态，应如何进行治疗指导？

A 任万华教授

在当前的临床研究和防治实践中，能够实现临床治愈的慢性乙肝患者约占总患者数的1/10，也就是约750万人，这一比例已经是非常可观的成果。值得关注的是，在功能性治愈的探索中，williamhill asia 对优势人群的研究多集中于核苷类药物治疗中的经治患者。但实际上，除这部分人群外，还有其他重要的优势人群亟需重视。

比如，儿童，尤其是7岁以下的儿童，已不再强调“免疫耐受”的概念，这一人群往往具有较好的免疫基础，是实现临床治愈的重要对象；此外，非活动性表面抗原携带状态，即HBsAg＜1000 IU/mL、HBV DNA检测不到、HBeAg阴性、无明显肝组织损伤的患者，其机体免疫状态较为稳定，病毒复制水平低，也应被纳入优势人群；另一个关键群体是产后妇女，分娩后的免疫状态调整也为临床干预提供了良好窗口。因此，优势人群的范围应予以拓展，将上述各类患者及时纳入干预范围，积极推进治疗，以尽早实现临床治愈。

当然，当前仍有大量乙肝患者属于非优势人群，这部分人群的治疗策略是下一阶段工作的重要方向。在多年临床实践中williamhill asia 发现，最常见、最成功的优势人群之一其实是“转化而来的优势人群”，即那些在治疗初期尚不具备治愈条件，但通过规范的核苷类药物治疗，或联合干扰素治疗，实现免疫状态改善，从而具备了追求临床治愈的可能性。这为广大非优势人群的管理提供了宝贵经验与方向。临床应以“所有乙肝患者最终实现临床治愈”为目标，对非优势人群积极采取个体化干预措施，如早期启动抗病毒治疗、探索联合治疗方案等，以提升其向优势人群转化的机会。

目前可用于治疗的手段仍较有限，主要集中在核苷类和干扰素类药物上，而未来可能进入临床应用的新型药物，如反义寡核苷酸（ASO）类药物，已显示出在提升优势人群治愈率、促进非优势人群转化方面的潜力。此外，多个作用于新靶点的药物也在临床试验阶段，尽管当前尚无可直接作用于cccDNA的药物问世，但目标已明确，路径已清晰。可以说，功能性治愈的前景是光明的，尽管道路仍然曲折。总体而言，优势人群应积极干预、争取早日达成治愈目标；而非优势人群则要通过规范治疗逐步向优势人群转化，这一过程也将是williamhill asia 今后乙肝临床管理和药物研发的重点所在。

Third up, the question is...

临床治愈的益处

Q 邹怀宾教授

那么慢乙肝临床治愈对患者的益处是什么呢？

A 任万华教授

临床治愈的实现将为慢性乙肝患者带来显著获益，主要体现在两个层面：生理角度与社会角度。从社会角度来看，摘掉“乙肝”标签，不仅有助于患者摆脱长期以来所承受的歧视和偏见，还能极大改善其在职场、婚姻、家庭等方面的社会参与度和地位，显著缓解心理压力，增强信心与社交能力。而从生理角度而言，达到临床治愈意味着HBsAg阴转，并伴随病毒复制水平显著下降，机体炎症反应减轻，有助于延缓甚至逆转肝纤维化进程，从而显著降低肝硬化和肝癌的发生风险。

根据2022年版《慢性乙型肝炎防治威廉亚洲博彩公司 》，乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌等并发症的发生，改善患者生活质量，延长生存时间。而乙肝相关疾病死亡中，有80%以上归因于肝硬化和肝癌。目前常规应用的核苷类药物虽可有效抑制病毒复制，延缓疾病进展，但在防止肝硬化和肝癌方面仍存在一定局限。一些患者即便HBV DNA已长期抑制、HBeAg转阴、肝功能正常，仍可能在随访中出现肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的进展。

因此，对于满足一定治疗条件的患者，临床治愈应成为追求的目标。临床治愈不仅可明显降低肝癌的发生率和乙肝再激活的风险，还能在一定程度上减少乙肝的传播，有助于控制我国乙肝的水平传播，对个人、家庭和社会均具有深远意义。

Last but not least, the question is...

乙肝患者是否能实现“完全治愈”

Q 邹怀宾教授

功能性治愈或临床治愈其实都不算是“完全治愈”，那对于乙肝患者目前能够实现“完全治愈”吗？功能性治愈或临床治愈如何转化为“完全治愈”？

A 任万华教授

功能性治愈或临床治愈是当前较为可及且具有现实意义的治疗目标，达成该目标不仅可带来显著的临床获益，还可为患者实现早期停药提供可能。从目前研究和临床实践来看，实现乙肝的“完全治愈”——即体内cccDNA和整合DNA的彻底清除，仍面临巨大挑战。在已达到临床治愈的患者中，约有20%的肝组织样本检测不到cccDNA，但这种“阴性”结果可能存在两种情况：一是真正意义上的cccDNA清除，二是目前技术手段尚无法检测到极微量存在的cccDNA。目前尚无公认、标准化的cccDNA检测试剂盒，这一技术瓶颈也是制约完全治愈判断的重要因素之一。至于HBV整合DNA，其稳定性更强，且不易被现有药物直接清除，因此更难达到彻底清除的效果。

未来的研究方向可能聚焦于通过靶向破坏携带整合DNA的肝细胞来实现这一目标。在实现功能性治愈的过程中，也应关注整合DNA的动态变化，即从“量变”走向“质变”的过程。如果能将HBV DNA控制在几乎无复制的水平，cccDNA库的补充将显著减少，随着肝细胞的自然更新和凋亡，细胞内的cccDNA和整合DNA有望逐渐清除。虽然完全治愈尚需时日，但临床治愈的实现已是重大进步，williamhill asia 也在持续探索新的干预策略和治疗手段，以期早日实现更高水平的治愈。