Adv Sci 哈医大二院心内科于波/吴炳祥/孙娜研究团队重磅发现: Irisin通过调控ENO1泛素化改善肺动脉高压肺血管重构

肺动脉高压(PAH)是一种以肺小动脉重构为特征的肺血管疾病，具体发病机制尚不清楚。肺血管重构是PAH的核心病理改变。现有PAH靶向药物主要聚焦于扩张肺动脉进而降低肺动脉压力，虽一定程度改善了PAH患者临床转归，但预后仍不容乐观，因此，亟需突破肺血管重构这一研究瓶颈挖掘有效干预靶点。

Irisin是一种由FNDC5基因编码的I型膜蛋白裂解产物，是由112个氨基酸组成的运动诱导肌动蛋白。最新研究表明其在2型糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、高血压和癌症等疾病中具有抗炎与抗氧化应激等保护作用。然而，irisin在肺动脉高压中的作用机制尚不清楚。

2025年6月25日，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科于波/吴炳祥/孙娜研究团队在Advanced Science上发表题为“Irisin Attenuates Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension via Ubiquitin-Mediated Regulation of ENO1”的研究成果，首次揭示运动诱导因子irisin通过调控ENO1蛋白泛素化降解，可显著抑制肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)异常增殖和血管重构。在当前PAH治疗面临“血管扩张易、重构逆转难”的困境下，这一发现具有重要的临床转化价值，有望为PAH患者靶向治疗带来新思路。 

首先，研究发现在PAH患者、低氧/SU5416诱导的PAH小鼠模型中，血浆及局部肺动脉组织的irisin表达水平显著降低。临床分析显示，PAH患者血浆irisin水平与疾病严重程度、平均肺动脉压和肺血管阻力呈负相关，与心指数呈正相关。生存分析进一步证实，低irisin水平患者临床恶化风险显著升高，提示irisin可作为评估PAH预后的新型生物标志物。 

为明确irisin是否影响PAH进展，研究者通过体内实验发现，在低氧和SU5416/低氧(SuHx)诱导的PAH小鼠模型中，AAV5介导的irisin过表达或外源性补充irisin (250μg/kg/周)显著减轻了肺血管重构、改善右心功能，并降低右心室收缩压。Irisin通过下调增殖标志物(PCNA、Ki67)和细胞周期蛋白(CyclinD1、CDK1、CDK4)，有效抑制了PASMCs的病理性增殖。这些发现为进一步研发靶向改善PAH肺血管重构提供了理论依据。 

为进一步揭示irisin影响PAH进展的具体分子机制，通过质谱分析和免疫共沉淀技术，研究团队首次鉴定出ENO1 (烯醇化酶1)是irisin的关键互作蛋白。免疫共沉淀和分子对接证实，Irisin通过ASN407-ARG399等位点与ENO1形成氢键结合(结合能<-500 kcal/mol)，并招募E3泛素连接酶NEDD4形成三元复合物。机制研究表明，irisin过表达可使ENO1蛋白(非mRNA)表达水平下降，而蛋白酶体抑制剂MG132处理可逆转这一效应。Ubiquitination实验显示，irisin通过NEDD4介导ENO1的K48位多聚泛素化修饰，促进其蛋白酶体降解，从而抑制PASMCs的周期蛋白(CyclinD1/CDK1/CDK4)表达和G1/S期转换。 

综上所述，这项研究不仅揭示了irisin在PAH中的保护作用，还阐明了其通过ENO1-NEDD4泛素化途径调控肺血管重构的分子机制。Irisin不仅可作为PAH的危险分层标志物，更展现出作为治疗靶点的巨大潜力，为PAH的临床干预提供新思路。未来研究将进一步探索irisin在PAH患者中的动态变化及最佳治疗剂量，并验证其临床转化价值。这一发现为研发靶向改善甚至逆转PAH肺血管重构的治疗策略奠定坚实基础。 

哈尔滨医科大学附属第二医院吴炳祥教授、于波教授和孙娜副教授为本文共同通讯作者。哈尔滨医科大学附属第二医院孙娜副教授、王永兵博士为本文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等基金项目的资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500096.