Cytokine Growth Factor Rev：我国学者发文核受体在肺动脉高压中的作用机制及临床应用前景

肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）是一类复杂且进展迅速的心血管疾病，表现为肺动脉压力持续升高、肺血管阻力增加，最终导致右心室肥厚及右心衰竭。尽管目前临床上已获批多种药物，包括前列环素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂等，但对于晚期伴严重血管重构及右心功能受损的PH患者，现有药物多仅能暂时缓解症状，长期治疗效果仍不理想，亟需寻找新的治疗靶点和机制。

近年来，核受体（Nuclear Receptors, NRs）家族作为一类重要的配体依赖性转录因子，逐渐受到PH研究领域关注。核受体在机体发育、代谢、炎症反应、细胞增殖及凋亡等诸多生理病理过程中发挥核心调控作用，其异常表达或功能失调与多种心血管疾病密切相关。已有大量基础与动物实验研究证实，核受体家族成员在调控肺血管内皮细胞及平滑肌细胞功能、血管重构、氧化应激及炎症反应中发挥重要作用，为PH的靶向治疗提供了新思路。

具体而言，矿物皮质激素受体（Mineralocorticoid Receptor, MR）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, PPARγ）及孤儿核受体NUR77（Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A Member 1, NR4A1/NUR77）在PH发病机制中作用尤为突出。

MR广泛表达于血管内皮细胞及平滑肌细胞，过度激活可导致血管内皮功能障碍、平滑肌增殖及纤维化反应，促进肺血管重构进程。动物模型研究表明，MR拮抗剂依普利酮能够有效减轻肺血管炎症反应，抑制内皮-平滑肌转分化，延缓PH病程发展。

PPARγ作为脂质代谢、抗炎及抗纤维化调节因子，其在PH中的保护作用逐渐被证实。PPARγ激动剂如吡格列酮、罗格列酮可通过调节血管内皮一氧化氮合酶（eNOS）表达，降低氧化应激水平，抑制平滑肌细胞异常增殖与血管重构。多项动物实验结果显示，PPARγ激动剂治疗可明显改善右心室肥厚及肺血管病理改变。

此外，孤儿核受体NUR77作为新近研究热点，已被证实在调控血管平滑肌细胞增殖、凋亡及血管重构中发挥重要作用。PH动物模型中，NUR77表达下调显著，而其激动剂可逆转血管内皮损伤，缓解血管重构，延长动物生存时间。值得关注的是，NUR77在调控炎症信号、氧化应激及代谢紊乱方面也展现出广泛潜力，为PH靶向治疗提供了全新切入点。

目前，核受体相关基础机制研究已取得显著进展，但距离临床转化应用仍存在诸多挑战。首先，核受体配体种类繁多，作用广泛，如何实现靶向选择性激动或拮抗，降低系统性副作用仍需深入探索。其次，不同PH病因及分型对核受体调控机制响应存在差异，需针对不同类型PH制定个性化核受体靶向干预策略。此外，尚缺乏大样本、前瞻性、多中心临床研究证实核受体靶向治疗在PH患者中的有效性与安全性。

未来，随着单细胞测序、多组学分析技术应用，PH相关核受体表达谱及调控网络将被进一步解析。基于新型小分子激动剂/拮抗剂、核酸药物及纳米递送系统的核受体靶向药物研发也有望取得突破。联合现有药物方案的组合治疗模式，或将成为改善晚期PH患者预后的重要策略。

综上所述，核受体在肺动脉高压发病机制中发挥重要调控作用，靶向调节核受体活性有望成为未来PH治疗的重要方向。加强对核受体作用机制、信号通路及临床应用价值的系统研究，将为PH个体化、精准化治疗提供坚实基础，推动PH临床治疗策略迈向新阶段。

参考文献：

Xiong T, Li Y, Chen H, Jiang DS, Yi X. Nuclear receptors in pulmonary hypertension: From pathophysiological mechanisms to clinical implications. Cytokine Growth Factor Rev. 2025 May 30:S1359-6101(25)00054-1. doi: 10.1016/j.cytogfr.2025.05.008. Epub ahead of print. PMID: 40467396.