多发性骨髓瘤长期生存的分子和免疫学决定因素

长期生存（LTS）在多发性骨髓瘤（MM）中定义为单线治疗后生存≥10年。随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、单克隆抗体（mAbs）、自体干细胞移植（ASCT）和新型免疫疗法的引入，MM的治疗取得了显著进展。然而，仅部分患者能够实现长期疾病控制，表明骨髓瘤内在因素和免疫介导机制共同发挥关键作用。

长期生存患者的免疫骨髓微环境（IBME）具有独特的特征，包括增强的T细胞功能、NK细胞毒性增加以及免疫抑制性髓系细胞减少。未来的研究需要整合免疫疗法、微环境调控和MRD导向策略，以推动MM治疗从疾病管理向持续缓解和功能性治愈转变。

内在机制：基因组与表观遗传稳定性

基因组稳定性：LTS患者常表现出更稳定的基因组特征，减少克隆异质性和新抗原负荷，维持免疫监视；如超二倍体（约50%的病例）和缺乏高危细胞遗传学异常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)；但在LTS患者中罕见）。超二倍体与更好的预后相关，而IgH易位（如t(11;14)）与对BCL2抑制剂的敏感性增加相关。此外，关键通路（如TP53、NF-κB）的稳定性可抑制炎症和免疫逃逸克隆。

基因组不稳定性：基因组不稳定性是MM的标志，导致克隆多样性、治疗抵抗和疾病进展。LTS患者的基因组稳定性可能减少克隆演化，支持长期疾病控制。

表观遗传学稳定性：LTS患者的骨髓瘤细胞可能保留更稳定的表观遗传景观，限制表型可塑性，减少对骨髓基质（如CXCR4/SDF-1轴）的依赖，增强治疗敏感性。

外在机制：免疫编辑与微环境重塑

1.免疫编辑：MM的免疫编辑是一个动态过程，包括免疫系统的消除、平衡和逃逸三个阶段。

消除阶段：CD8+ T细胞和NK细胞通过穿孔素、颗粒酶B和IFN-γ清除异常浆细胞。

平衡阶段：抗原特异性T细胞（如SOX2反应性）维持肿瘤休眠，IMiDs（如来那度胺）增强此效应。

逃逸阶段：骨髓瘤细胞通过下调MHC I类分子、丢失肿瘤抗原表达、上调免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4）等机制逃避免疫监视。

2.免疫监视和长期免疫调节：LTS患者的骨髓免疫微环境表现出增强的T细胞和NK细胞功能，减少的免疫抑制细胞，以及持续的抗骨髓瘤免疫监视。

T细胞：LTS患者表现出更高的CD8+细胞毒性T细胞频率和有利的Treg/Th17平衡，增强的IFN-γ产生和CXCR3驱动的骨髓归巢。效应记忆CD8+ T细胞（CD57+、CD45RA+）增多，耗竭标志物减少

NK细胞：LTS患者的NK细胞表现出更强的细胞毒性（NKG2D介导）和炎症趋化因子表达（CCL3、CCL4、CCL5）。

B细胞：LTS患者的B细胞表现出更高的CD19+ B细胞计数，支持抗原呈递和免疫监视。记忆B细胞保留，Bregs减少，维持免疫稳态

治疗干预的影响

IMiD：如来那度胺和泊马度胺，通过下调PD-1、上调OX-40和抑制Tregs来增强T细胞功能。

双抗：通过靶向T细胞上的CD3和浆细胞上的BCMA、GPRC5D、FcRH5等抗原，重定向T细胞以实现强大的抗肿瘤活性。

CAR-T疗法：早期记忆T细胞表型（CD8+CD27+）与持久缓解相关。

未来方向

免疫疗法优化：开发靶向GPRC5D/FcRH5的双抗或CAR-T，克服抗原逃逸。

微环境调控：靶向基质细胞和细胞因子网络（如IL-15），逆转免疫抑制。

精准分层：整合基因组、MRD检测和免疫图谱，识别潜在LTS患者。

参考文献

Kasomva K, et al. Molecular and Immunological Determinants of Long-Term Survival in Multiple Myeloma.Blood Adv . 2025 Jul 17:bloodadvances.2025016829. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016829.