JAMA Pediatrics：基因组与发育模型预测自闭症儿童的认知和适应性结果

自闭症是一种神经发育障碍，其早期症状通常出现在18~36个月之间，但关于患儿未来发育情况存在很大的不确定性。临床医生缺乏预测工具来识别那些后来会被诊断为并发智力障碍（ID）的患者。JAMA Pediatrics杂志发表了一项研究，旨在开发和验证整合遗传变异与发育里程碑的模型，以预测自闭症儿童ID的发生率。

研究纳入三个自闭症队列的参与者，包括西蒙斯基金会自闭症研究动力（SPARK）、西蒙斯单纯集合（SSC）和MSSNG。研究对年龄超过6岁的自闭症参与者进行了智力障碍评估，研究数据的分析时间为2023年1月至2024年7月。主要结局指标是使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）评估预测模型的样本外性能。

三个队列共纳入5633名自闭症参与者（4574名男性，占81.2%），中位诊断年龄4岁；根据样本不同，13.7%~22.0% 的个体存在智力障碍（ID），且中位评估或报告年龄为10~11岁。

在遗传变异的预测作用方面，仅靠遗传变异能预测自闭症个体的ID。在训练队列SPARK中，所有遗传模型都有统计学意义，将不同类别的常见和罕见遗传变异依次纳入模型后，交叉验证的预测性能（AUROC）有所提升，其中缺失和重复变异、LOF和错义变异纳入时的P值均显著。

当结合认知能力多基因分数（PGS）与自闭症PGS时，模型的AUROC为0.529，纳入受约束基因和DD基因的缺失与重复变异后提升至0.532，进一步整合新生LOF和错义变异后可达0.565。模型的预测性能在不同队列中的表现不同。在SPARK训练的模型在SSC队列中重采样表现稳健，AUROC为0.562，似然比检验P值显著，但在较小的MSSNG数据集里，AUC为 0.533，似然比检验P值不显著。在结合遗传变异和发育里程碑的模型中，整合“会走路的年龄”和“说出第一个词的年龄”这两个里程碑的模型AUROC为0.637，依次加入多基因分数、拷贝数变异和新生编码变异后，AUROC逐步增加，完整模型的AUROC为0.653，且每次添加变异类别都使预测性能有显著提升。

此外，研究还发现大多数LOF或错义变异携带者仅有1个基因受影响，而拷贝数变异通常涉及多个基因，影响3个或4个受约束基因的缺失或重复，结合前十分位的PGS，会对ID产生相似的影响。

研究强调了使用预测模型协助临床医生评估自闭症儿童的可行性。模型可以为家庭提供不同发育轨迹的概率估计，以及在自闭症背景下解释发育里程碑和遗传发现所涉及的相应不确定性水平。这些模型有可能在临床环境中实施，以帮助预测自闭症的发育轨迹并早期干预。

原始出处：

Vincent-Raphaël Bourque, Zoe Schmilovich, et al, Genomic and Developmental Models to Predict Cognitive and Adaptive Outcomes in Autistic Children, JAMA Pediatrics, 2025, doi:10.1001/jamapediatrics.2025.0205.