EHJ：哈尔滨医科大学梁海海/杨宝峰等研究表明RNA结合蛋白RBMS1的缺乏改善心肌纤维化和心力衰竭

先前的研究强调了RNA结合蛋白和选择性剪接(AS)在复杂疾病进展中的重要性，但AS在心力衰竭(HF)中的具体参与仍不清楚。

2025年6月5日，哈尔滨医科大学梁海海、杨宝峰、上海工程技术大学单宏丽共同通讯在European Heart Journal在线发表题为“Deficiency of the RNA-binding protein RBMS1 improves myocardial fibrosis and heart failure”的研究论文，该研究表明RNA结合蛋白RBMS1的缺乏改善心肌纤维化和心力衰竭。该研究发现心肌梗死后小鼠心脏以及缺血性心肌病和肥厚性心肌病患者心脏中RBMS1的表达增加。此外，心力衰竭患者心脏RBMS1水平与心脏纤维化呈正相关。此外，成纤维细胞特异性消融RBMS1通过减轻心肌纤维化改善了心功能障碍。

在机制上，RBMS1通过结合内含子19和剪接出外显子20来调节LIM结构域7 (LMO7)的选择性剪接，导致LMO7-Δe20 亚型的形成，从而通过上调激活蛋白1激活转化生长因子(TGF)-β1途径。更重要的是，小鼠中LMO7-Δe20 的过度表达导致心脏纤维化和心脏功能障碍，这在用TGF-β1途径抑制剂SB431542治疗后得以消除。此外，SB431542减弱了人心脏成纤维细胞中RBMS1驱动的纤维形成。值得注意的是，通过低剂量去甲替林或反义寡核苷酸介导的RBMS1缺陷来药理学抑制RBMS1减轻了心力衰竭小鼠的心肌纤维化并改善了心脏功能。这些发现揭示了RBMS1通过控制LMO7的剪接来激活TGF-β1通路，在调节心脏纤维化中的关键作用。RBMS1的基因切除或药物抑制改善小鼠的心脏功能，表明其作为心力衰竭治疗靶点的潜力。

心力衰竭(HF)的特征是心脏的结构和功能异常。尽管医疗保健取得了进步，但心力衰竭的发病率和死亡率仍在继续上升，5年死亡率为50%。目前HF的治疗面临许多挑战，尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白两种抑制剂等药物治疗、全人工心脏等机械干预以及包括干细胞疗法和基因疗法在内的生物疗法正在积极开发用于HF的管理，但迫切需要朝着个性化和精确的方法发展。因此，必须加强对HF发病机制的理解，以开发更有效的治疗方法，从而改善患者的预后。

选择性剪接是转录后调控的重要过程，它有助于蛋白质组的多样性。AS的强度和模式受基因顺式作用元件的影响，包括内含子和外显子中的增强子和沉默子，它们与反式作用因子如RNA结合蛋白(RBP)相互作用来调节剪接事件。RBP通过其RNA结合域识别并结合特定的RNA序列，从而调节各种RNA相关过程，包括AS、RNA修饰和RNA转运。RBP是组成型前mRNA剪接和AS的重要调节因子。值得注意的是，在1148个与心脏发育相关的RBP中，有390个是心脏特异性的，这表明RBP和拼接事件对心脏生理和病理至关重要。在心脏发育过程中参与RNA拼接的最著名的RBP属于RNA结合fox-1同源物(RBFOX)家族，其成员包括RBFOX1和RBFOX29，以及RNA结合基序蛋白(RBMs)家族，其成员包括RBM24、RBM20和RBM25。RBP与心脏发育和各种心血管疾病有关，包括心肌病、心律失常和血管疾病。

机理模式图（图源自European Heart Journal ）

RBM家族成员包含多个基序，包括RNA结合基序、RNA识别基序和核糖核蛋白(RNP)基序。RBM家族成员及其介导的可变剪接在各种疾病(包括心血管疾病和肿瘤)的发病和发展中起着关键作用。RNA结合基序单链相互作用蛋白1 (RBMS1)最初是通过鉴定其与c-Myc基因上游元件的结合而发现的。RBMS1包含两个RNP1基序，通过调节DNA复制、凋亡和细胞生长来控制病理过程，包括糖尿病、肥胖症和肿瘤。然而，RBMS1在调节心血管系统的生理功能和病理过程中的功能和意义仍然知之甚少。

在该研究中，研究人员探究了RBMS1介导的AS在心力衰竭中的病理生理作用。研究发现RBMS1作为一种剪接因子，与LMO7相互作用产生一种选择性剪接异构体LMO7-Δe20。这种亚型有助于激活蛋白1 (AP-1)的上调和转化生长因子(TGF)-β1途径的激活，最终促进心肌纤维化的发展，导致心力衰竭。在由心肌梗死(MI)和主动脉缩窄(TAC)诱导的心力衰竭小鼠模型中，RBMS1的抑制通过减轻心肌纤维化改善了心功能障碍。该研究不仅首次揭示了RBMS1在心力衰竭中的调控作用，创新性地提出了RNA结合蛋白-可变剪接-心肌纤维化的作用轴，为理解心力衰竭的发病机制提供了新视角，同时为开发新型抗心衰药物提供了理论依据和潜在靶点，具有重要的科学价值和临床意义。

参考信息：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf370