【醉翁之艺】艾司氯胺酮对胸外科手术患者术后负面情绪和早期认知障碍的影响： 一项随机对照试验

01 研究背景

如今，手术安全性得到了显著提高，麻醉医生更加注重患者围手术期情绪调节，高质量的麻醉不仅强调患者安全，还要确保患者围术期舒适体验。在我国肺癌患者中，焦虑和抑郁的发生率分别高达43.5%和57.1%，并且胸外科术后抑郁十分常见。这些负面情绪会使患者临床结果恶化，如增加疼痛水平和麻醉药物消耗，导致谵妄和认知功能障碍，甚至缩短生存时间。

氯胺酮是一种具有镇痛、镇静和遗忘等综合作用的麻醉药，其主要作用机制是阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体。单次亚麻醉剂量氯胺酮在对其他抗抑郁药耐药的患者中可以产生快速（数小时内）和持久抗抑郁作用。艾司氯胺酮活性更高，对NMDA受体的亲和力及镇痛作用均高于氯胺酮，且已获得许可用于治疗难治性抑郁症，因此其可能是改善患者围手术期负面情绪的理想药物。为此，本前瞻性、随机、双盲对照研究旨在探讨这两种剂量是否能改善胸外科手术患者术后负面情绪和早期认知障碍。

02 研究方法 

研究人员在手术前一天对符合条件的患者进行评估，随机化和治疗分配在手术开始前的早晨完成。采用SPSS 18.0软件，将所有研究对象按1:1:1的比例随机分为对照组、低剂量组（0.2 mg/kg）和高剂量组（0.5 mg/kg），选择安慰剂作为对照。

03 麻醉管理方案 

麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑2mg、依托咪酯0.9mg/kg、舒芬太尼0.5ug/kg、罗库溴铵0.15ug/kg或顺式阿曲库铵0.15mg/kg。

麻醉维持：持续泵入丙泊酚4-8mg/kg+瑞芬太尼6-12ug/kg·h维持麻醉，必要时吸入七氟烷，根据需要间断注射罗库溴铵或顺式阿曲库铵维持肌松。

气道管理：双腔气管导管或支气管封堵管进行肺隔离，实行单肺通气，所有患者采用相同保护性单肺策略（潮气量4-6ml/kg、PEEP5cmH₂0、RR12-15次/min、ETCO₂35-45mmHg）。

04 结局指标

主要结局：采用医院焦虑和抑郁量表（HADS）及其抑郁和焦虑子量表（HADS-D、HADS-A）在术前1d、术后1d和术后3d进行评估，焦虑和抑郁的症状分别定义为HADS-A和HADS-D评分≥8。

次要结局：术后2h、24h、48h、72h疼痛视觉模拟量表（VAS）评估疼痛程度、术前1d、术后1d、术后3d混乱评估法（CAM）、简易精神状态检查（MMSE）评估认知功能。

其他参数：术中血管升压药物使用、拔管时间、液体输注量、失血量、术后恶心呕吐、血流动力学参数、血液生物标志物（IL-6、S100β、BDNF、Ach、NE浓度）等。

05 研究结果

图1 研究流程图

表1 三组患者人口学特征

2021年6月至2022年7月期间，共纳入141例患者，其中3例根据排除标准被排除，3例拒绝参与。最终135名患者被招募并随机分为3组，每组45人。6例患者后来因撤回同意或未能完成随访而被排除，总共有129例患者完成了研究，其中对照组42例，低剂量艾司氯胺酮组42例，高剂量艾司氯胺酮组45例（图1）。三组患者的年龄、体重指数、性别、ASA评分、教育水平等特征没有显著性差异（表1）。

表2 三组患者的主要临床特征和治疗结果

图2 三组患者血流动力学数据

比较三组患者术中、术后的各种特点和结局，包括手术部位、手术类型、病理类型、术中转开胸发生率、插管方式、术中升压药使用、术中新斯的明使用、拔管时间、输注液体、失血量、手术时间、麻醉时间、PONV发生率、术后躁动发生率、胸管留置时间、以及术后住院时间等，结果显示，三组间这些指标均无显著性差异（表2）。血流动力学测量的心率、收缩压和舒张压在三组之间也没有显著统计学差异（图2）。

图3 三组患者HAD-A、HAD-D、CAM、MMSE和VAS评分

研究发现，术后HADS-A和HADS-D评分均显著下降。在POD1上，高剂量艾司氯胺酮组与对照组相比，HADS-A表现出显著差异。在POD3上，HADS-A在对照组和低剂量艾司氯胺酮组相比有显著差异，提示术中给予0.5 mg/kg艾司氯胺酮可以缓解术后焦虑。高剂量艾司氯胺酮组的HADS-D评分在POD1和POD3上也显著低于对照组。然而，低剂量艾司氯胺酮组与对照组之间无显著差异。这些结果表明，0.5 mg/kg艾司氯胺酮比0.2 mg/kg艾司氯胺酮更能加速缓解术后抑郁。在POD1上，高剂量艾司氯胺酮组焦虑的发生率低于低剂量艾司氯胺酮组和对照组，而抑郁的发生率仅与对照组有显著差异。在POD3上，三组之间焦虑和抑郁的发生率无统计学差异。

术前一天，三组患者CAM评分和MMSE评分相等。在POD1上，三组的CAM评分均略有上升，而在POD3上，CAM评分下降至基线。三组间无显著差异。MMSE评分在POD1上下降，在POD3上回升，三组间差异无统计学意义（图3）。

图4 三组患者围术期生物标志物水平变化情况

研究发现，术前各组血清S100β、BDNF、IL-6、乙酰胆碱、NE含量差异无统计学意义。与术前相比，手术结束时三组患者血清S100β水平均升高（T5）。其中，高剂量艾司氯胺酮组S100β水平明显低于对照组，差异有统计学意义，低剂量艾司氯胺酮组与对照组无显著差异。术后第3天，三组间S100β水平比较，差异无统计学意义。上述结果表明，0.5 mg/kg艾司氯胺酮可抑制手术结束时S100β的升高。艾司氯胺酮治疗组术后（T5和POD3）血清BDNF水平升高，而对照组仅在POD3显著升高。与对照组相比，高剂量艾司氯胺酮组T5和POD3时BDNF水平均较高，低剂量艾司氯胺酮组差异无统计学意义，提示给予0.5 mg/kg艾司氯胺酮可提高术后BDNF水平。

与术前水平相比，T5时三组炎症指数IL-6均升高；与对照组相比，高剂量艾司氯胺酮组在T5和T5时IL-6均显著降低。而低剂量艾司氯胺酮组仅在T5时有显著差异。上述结果提示，0.5 mg/kg艾司氯胺酮可抑制术后3天内IL-6的升高。术后三组患者血清乙酰胆碱和NE水平均较术前升高，但各时间点组间差异均无统计学意义。此外，术中血管加压素和新斯的明的使用可能影响血清NE和Ach水平，在三组之间没有差异（图4）。

06 结论

在这项双盲、随机对照研究中，研究者发现术中单剂量0.5mg/kg艾司氯胺酮与0.2mg/kg艾司氯胺酮相比，前者能有效减轻胸外科手术患者术后疼痛、焦虑和抑郁。虽然术后谵妄和早期认知功能评估无显著差异，但患者血液中IL-6、BDNF和S100β水平均有改善。结果表明，艾司氯胺酮可以作为调节患者术后抑郁和早期认知功能障碍的有效治疗手段。

醉翁之艺点评

本项究中，术中单次注射0.5mg/kg艾司氯胺酮可有效缓解患者术后早期的焦虑、抑郁和疼痛。既往研究证实，氯胺酮可以直接或间接阻断NMDA受体介导的通路，减少Ca²⁺内流，限制NMDA受体过度激活引起的细胞死亡，从而产生新的保护作用；氯胺酮具有抗凋亡作用，并可通过抑制NF-κB信号通路减轻组织损伤的全身炎症反应；胆碱能抗炎途径的激活也是其神经保护作用的原因。

艾司氯胺酮也有潜在的神经保护作用，可以减少神经炎症，促进海马神经元可塑性，抑制循环支链氨基酸水平。然而，对其神经保护作用的临床研究较少。本研究中，尽管早期认知功能行为评估没有显示显著益处，可能是由于此研究中没有包括认知障碍的高危患者，研究发现其可以减少促炎因子（IL-6）和脑损伤相关因子（S100β）的产生，同时促进脑源性神经营养因子（BDNF）的产生。艾司氯胺酮具有明确的抗抑郁作用，可能是其改善术后负面情绪的原因。