中国多中心Ib期研究证实EZH1/2抑制剂HH2853治疗r/r PTCL安全有效

HH2853

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组具有侵袭性和预后不良的异质性淋巴瘤，复发或难治性（r/r）PTCL患者的治疗选择有限且预后较差，中位生存期仅约6个月。EZH1/2是PRC2复合体的关键组成部分，其过表达与多种肿瘤的发生发展有关，包括PTCL。HH2853是一种中国原研的选择性EZH1/2双重抑制剂，已在实体瘤中显示出临床获益。

国内多中心学者进一步开展Ib期研究，评估了HH2853治疗r/r PTCL的疗效、安全性、药代动力学和药效学。研究结果近日发表于《Journal of Hematology & Oncology》，通讯作者为四川省肿瘤医院林桐榆教授，第一作者为四川省肿瘤医院洪煌明教授、中山大学肿瘤防治中心陈泽耿博士、郑州大学第一附属医院张明智教授、广西医科大学第一附属医院彭志刚教授。

研究方法&结果

研究设计：该研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，纳入至少接受过一线系统治疗的r/r PTCL，患者采用3+3设计确定II期推荐剂量（RP2D），共评估了300 mg、400 mg和600 mg每日两次（BID）的剂量；随后为剂量扩展期(300 mg和400 mg BID)。主要终点为安全性和总缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解率（CRR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和至缓解时间（TTR）等。

患者特征：共纳入34例患者，中位年龄58岁，中位既往治疗线数为2线，61.7%为进展期；大多数患者（91.2%）接受过CHOP或CHOP样治疗方案，38.2%接受过西达本胺治疗。具体亚型包括15例（44.1%）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者、11例（32.4%）外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）患者、3例（8.8%）间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）患者、2例（5.9%）NK T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者、2例（5.9%）结内T滤泡辅助细胞淋巴瘤非特指型（TFH-NOS）患者，以及1例（2.9%）原发性皮肤T细胞淋巴瘤患者

安全性：92.1%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），20.6%的患者出现3级TRAE。最常见的TRAE包括贫血（67.6%）、血小板减少（52.9%）、白细胞减少（44.1%）和腹泻（38.2%），≥3级TRAE包括血小板减少（20.6%）、中性粒细胞减少（20.6%）、白细胞减少（17.6%）等，绝大多数可以通过支持治疗或剂量调整得到缓解。600 mg BID剂量下，1例患者因4级血小板减少出现剂量限制性毒性（DLT）。400 mg BID被确定为RP2D。研究药物相关治疗中断率为41.2%，剂量减少率为23.5%，治疗终止率为2.9%。

疗效：ORR为67.6%，包括29.4%达到完全缓解（CR），38.2%达到部分缓解（PR）；300 mg、400 mg和600 mg剂量组相似。缓解患者中52.2%得到持续缓解。

中位随访15.7个月，DCR为73.5%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为6.3个月，中位OS未达到。

亚组分析：在既往接受过新型抗肿瘤药物（西达本胺、普拉曲沙、维布妥昔单抗等）治疗的患者（总患者的61.8%）中，ORR为61.9%，CR率为23.8%，中位PFS为3.7个月。而在仅接受过系统化疗的患者（总患者的38.3%）中疗效更好，ORR为76.9%，CR率为38.5%，中位PFS为18.5个月。值得注意的是，在AITL亚型患者中，ORR为86.7%，CR率为33.3%。

药代动力学和药效学：经过多次口服给药后，HH2853迅速吸收，中位达峰时间（Tmax）为2.0小时，且未观察到显著的剂量依赖性影响。HH2853的暴露水平（Cmax和AUC）在个体间存在高变异性。在300-600 mg的剂量范围内，HH2853的暴露水平（Cmax和AUC）随着剂量的增加而增加，并显示出一定的吸收饱和趋势。HH2853的暴露水平在稳态时导致轻度蓄积：Cmax和AUC0-12小时的平均蓄积比分别为0.6-2.1和1.2-2.7。

药效学评估方面，在不同剂量下，外周单核细胞中观察到H3K27me3的强抑制，表明HH2853在PTCL患者中实现对靶点（EZH1/2）的结合。

总结

HH2853在复发或难治性PTCL患者中显示出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性，特别是对于AITL亚型患者。这些结果支持进一步研究HH2853作为复发或难治性PTCL的潜在治疗选择。

此外，研究者已经开始进行II期研究，以进一步评估HH2853在至少接受过一线联合化疗和至少一种新药（如西达本胺、普拉曲沙或维布妥昔单抗）治疗的患者中的疗效和安全性。