单次用药，甘油三酯降低近70%！《自然-医学》：新药强效降低多种致动脉硬化的血脂指标

高脂血症是心血管疾病的主要危险因素之一。近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表一项1期临床试验带来可喜进展：靶向血管生成素样蛋白3/8复合物（ANGPTL3/8）的单克隆抗体LY3475766单次给药，即可显著降低多种致动脉粥样硬化脂蛋白水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，“好胆固醇”），且安全性良好。这款疗法有潜力继续开发，用于改善血脂和心血管健康。

截图来源：Nature Medicine

ANGPTL3/8是近年来受到关注的血脂代谢关键调控因子之一。ANGPTL蛋白家族包括三种主要亚型，ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8，它们在脂蛋白脂肪酶（LPL）依赖性脂质代谢中起关键作用，LPL是负责水解脂蛋白中的甘油三酯的关键酶。ANGPTL3/8复合物会较强地抑制LPL活性，阻止脂质代谢，因此ANGPTL3/8复合物成为降脂治疗的新靶点。LY3475766是一种人源单克隆抗体，可特异性阻断ANGPTL3/8对LPL的抑制作用，从而促进脂质分解。

这项多中心随机双盲1期试验纳入48例混合型高脂血症患者（空腹甘油三酯135-499 mg/dL，LDL-C≥70 mg/dL），评估了LY3475766递增剂量单次给药的安全性、药代动力学和药效学。治疗分为5个剂量组，并对参与者随访2个月：

• 静脉注射：10 mg（6例）、30 mg（6例）

• 皮下注射：100 mg（6例）、300 mg（12例）、600 mg（6例）

• 另外有12例接受相应剂量的安慰剂。

安全性方面，LY3475766耐受性良好，未观察到死亡、严重不良事件（AEs）、严重治疗中出现的不良事件（TEAEs）或因TEAEs而停药。所有TEAE均为轻度或中度，LY3475766组至少有一种TEAE的参与者比例并不高于安慰剂组。常见TEAE为注射部位反应（感觉异常、水肿）、头痛和腹泻。值得注意的是，未检测到抗药抗体。

药代动力学数据表明，LY3475766可有效结合并抑制ANGPTL3/8复合物，具有相对较长的抗体半衰期。

LY3475766对各类血脂指标具有协同改善作用，表现出剂量依赖性的显著降脂效果，校正安慰剂效应后最大降幅分别为：

• 甘油三酯降低69.9%（600 mg组，第8天）；

• 残余胆固醇降低84.4%（300 mg组，第15天）；

• 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低36.5%（600 mg组，第15天）；

• 非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）降低37.2%（600 mg组，第15天）；

• 载脂蛋白B（ApoB）降低31.4%（600 mg组，第15天）；

• HDL-C升高21.2%（600 mg组，第15天）。

论文指出，LY3475766单次600 mg皮下注射带来的甘油三酯降幅，已经超越仅靶向ANGPTL3的RNA药物在相关研究中的数据。

此外，LY3475766靶向餐后形成的ANGPTL3/8复合物，对脂蛋白胰岛素抵抗（通过LP-IR评分评估）或有独特价值，600 mg组在第15天时LP-IR评分降低29.5%。

研究团队认为，这些数据值得开展进一步的临床试验，以评估LY3475766治疗血脂紊乱，以及防治动脉粥样硬化性心血管疾病、急性胰腺炎或其他并发症的安全性和有效性。

参考资料

[1] Gaudet, D., Gonciarz, M., Shen, X. et al. Targeting the angiopoietin-like protein 3/8 complex with a monoclonal antibody in patients with mixed hyperlipidemia: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03830-4