垂体后叶素在重症患者中的应用

摘要 —— 垂体后叶素是精氨酸加压素的临床制剂，是一种广为人知的内源性非儿茶酚胺类血管加压药，已被广泛用作患有各种休克状态的重症患者的辅助和挽救治疗。其用途包括血管舒张性（分布性）休克的管理 —— 包括感染性休克和术后血管麻痹 —— 以及失血性休克、儿科患者的难治性低血压，甚至神经死亡器官捐献者的血流动力学稳定。垂体后叶素独特的药理学特征主要通过 V1 受体激活介导，导致血管收缩，并通过 V2 受体产生额外的抗利尿作用，使其能够在严重血管舒张和儿茶酚胺抵抗的情况下恢复血管张力。本报告通过考察垂体后叶素的药理机制、临床应用、给药策略和安全性，对其在重症患者中的应用进行了全面综述。来自随机临床试验、观察性研究和系统评价的证据强调了其给药相关的潜在血流动力学益处和挑战，如缺血性不良事件。

引言 —— 休克，特别是在危重症情况下，是一种以组织灌注不足和细胞氧合不足为特征的综合征，可能最终导致多器官衰竭。在重症监护病房（ICU），及时恢复血压和器官灌注至关重要，血管加压药治疗是复苏手段的重要组成部分。垂体后叶素，广为人知的加压素或精氨酸加压素，已成为一种有价值的辅助治疗，主要由于其非肾上腺素能血管收缩机制，可补充去甲肾上腺素等儿茶酚胺类血管加压药。垂体后叶素在处理难治性低血压方面的独特作用在多种情况下日益得到认可 —— 包括感染性休克、高风险非心脏和心脏手术后的血管麻痹性休克、出血状态，甚至器官捐献者的血流动力学稳定 —— 从而反映出其在重症监护环境中的广泛适用性。

药理和机制考虑 —— 垂体后叶素通过与遍布血管和肾脏系统的加压素受体结合发挥其主要生理作用。血管平滑肌细胞上 V1 受体的激活诱导强烈的血管收缩，从而迅速升高全身血管阻力和平均动脉压（MAP），这是休克状态下的关键治疗目标。此外，肾集合管中 V2 受体的激活通过动员水通道蛋白促进抗利尿作用，有助于维持血浆容量和调节液体平衡。垂体中也存在 V1b 受体，其影响皮质类固醇的分泌，并可能在危重症中血管加压药和应激反应之间的复杂相互作用中发挥作用。垂体后叶素的双重作用 —— 通过选择性受体激活增强血管张力，同时保留器官灌注 —— 构成了其作为儿茶酚胺治疗辅助药物的机制基础，特别是当高剂量去甲肾上腺素由于受体脱敏和快速耐受而出现问题时。

感染性休克和血管舒张状态中的临床应用

A. 感染性休克 —— 感染性休克是一种由压倒性感染炎症反应引起的血管舒张性休克，是使用垂体后叶素的关键场景之一。在感染性休克中，可能会出现儿茶酚胺抵抗和内源性加压素的严重缺乏，补充外源性垂体后叶素已被证明可通过减少去甲肾上腺素的所需剂量和恢复血管张力来改善血流动力学参数。临床试验评估了在感染性休克中早期与挽救性使用加压素，一些研究表明，早期联合给药 —— 使用预定义的去甲肾上腺素等效血管加压药支持阈值 —— 可以调节全身血流动力学，并可能影响患者结局，如肾功能和死亡率。此外，垂体后叶素的血管加压药节省效应不仅减少了与儿茶酚胺相关的不良事件，如快速性心律失常，还可能通过降低急性肾损伤的风险而赋予肾脏保护作用。尽管在诸如 VASST 等大规模试验中缺乏一致的死亡率获益证据，但在 ICU 中，垂体后叶素的使用仍然是管理儿茶酚胺难治性感染性休克的关键策略。

B. 术后血管麻痹性休克 —— 血管麻痹性休克常见于高风险非心脏手术之后，甚至在心脏手术后的情况下，表现为对高剂量儿茶酚胺难治的难治性低血压。圣保罗大学等中心进行的临床试验探索了垂体后叶素在这种情况下的作用，对尽管充分液体复苏但仍持续低血压（MAP <65 mmHg）的患者使用盲法持续输注该药物。其基本原理是，此类患者的加压素耗竭可能导致对儿茶酚胺的血管收缩反应不足，补充垂体后叶素可能逆转血管麻痹，减少随后的心血管和肾脏并发症，甚至缩短住院时间。尽管由于早期退出或缺乏入组，其中一些试验的直接有效性数据仍然不可得，但背景证据支持垂体后叶素在改善围手术期血流动力学方面的有益作用。

C. 儿科重症监护 —— 在儿科患者中，特别是在患有难治性感染性休克或其他形式血管舒张性休克的新生儿和婴儿中，垂体后叶素的应用已在多项研究中得到探索。在儿科重症监护中，垂体后叶素的剂量经过仔细滴定，因为儿童之间的血流动力学反应存在差异，且存在缺血性并发症（如指端缺血和心律失常）的担忧。来自儿科随机对照试验的证据表明，当作为标准治疗的辅助药物使用时，垂体后叶素可改善 MAP，并有助于减少对儿茶酚胺的需求，从而提供对降低快速性心律失常和心肌功能障碍风险至关重要的儿茶酚胺节省效应。然而，由于儿科患者群体的异质性和大规模试验数量有限，在该群体中常规使用垂体后叶素仍然是一个积极研究的领域，密切监测不良事件至关重要。

D. 失血性休克 —— 失血性休克以血容量快速丢失为特征，最初会导致血管收缩反应，但最终可能耗尽内源性加压素储备，导致难治性低血压。动物模型和有限的临床数据表明，外源性给予垂体后叶素可通过增加全身血管阻力、维持 MAP，并可能减少所需的液体复苏量来改善血流动力学。在失血性休克中的研究结果喜忧参半，一些实验证据表明微循环灌注和器官氧合得到改善，而另一些则强调过度血管收缩的风险以及潜在的组织灌注损害。当前文献中的总体共识是，虽然垂体后叶素可作为失血性休克复苏的辅助药物，但应谨慎给药，并结合仔细的容量管理策略，以避免有害的缺血性结局。

E. 器官捐献者管理 —— 在神经死亡的器官捐献者中，垂体后叶素发挥双重作用：预防尿崩症和在严重血管舒张和低血压情况下稳定血流动力学。脑死亡通常与垂体后叶的加压素耗竭相关，导致多尿、高钠血症和血流动力学不稳定，所有这些都可能对器官获取和移植物功能产生不利影响。在这些患者中补充加压素已被证明可减少儿茶酚胺需求，改善血压稳定性，并可能通过减轻缺血性损伤来提高获取器官的质量 —— 这一益处在一些观察性研究中反映在改善的受者结局中。尽管该领域的随机对照试验有限，但生理原理和积累的证据已导致在捐献者管理协议中有条件地推荐使用垂体后叶素。

给药和 administration 考虑 —— 垂体后叶素的适当给药对于实现最佳血流动力学益处同时最小化不良事件至关重要。在成年患者中，低剂量持续输注，通常在每分钟 0.03–0.04 国际单位的范围内，已被用作去甲肾上腺素的辅助药物，以维持目标 MAP 阈值。对于儿科患者，剂量通常基于体重，报告的剂量在每分钟 0.00005 至 0.002 单位 /kg 之间；然而，相当大的个体间变异性需要警惕的滴定和监测。在失血性休克等情况下，内源性加压素的激增可能是短暂的，已探索了推注给药策略和持续输注，动物研究表明早期给药可能有助于为最终控制出血 “争取时间”。在器官捐献者管理的独特背景下，输注速率通常经过调整，以实现稳定的血流动力学 profile，而不会过度收缩，从而防止重要器官中的有害缺血性并发症。总体而言，给药方案的选择 —— 无论是推注还是持续 —— 以及精确的输注速率必须根据临床状态、潜在病理生理学和伴随治疗进行个体化调整。

安全性和不良事件 —— 在重症患者中使用垂体后叶素与一系列潜在不良事件相关，这些不良事件主要源于其强大的血管收缩特性。其中值得注意的是缺血性并发症，包括指端缺血、皮肤坏死，在罕见情况下，还包括胃肠道或肠系膜缺血；当垂体后叶素以较高剂量给药或在已有血管损害的患者中给药时，此类事件尤其令人担忧。在儿科人群中，已有低钠血症和心律失常等不良事件的记录，这进一步强调了谨慎给药和持续血流动力学监测的必要性。此外，垂体后叶素与其他血管加压药的联合使用，虽然有利于减少总体儿茶酚胺暴露，但如果不精心滴定，可能会加剧心肌缺血的风险并损害终末器官灌注。在器官捐献者的管理中，虽然使用垂体后叶素似乎支持稳定的血流动力学，但关于区域血流重新分布和缺血的潜在担忧与减少儿茶酚胺毒性的益处相平衡。尽管存在这些风险，当前威廉亚洲博彩公司 支持在休克管理中谨慎使用垂体后叶素作为辅助治疗，前提是在受控环境中给药，并进行适当的患者选择和严格监测。

讨论 —— 垂体后叶素在重症患者中的应用牢固地基于其在难治性低血压状态下恢复血管张力和支持血压的生理能力。来自各种临床环境的证据 —— 包括感染性休克、术后血管麻痹状态、失血性休克、儿科重症监护和器官捐献者管理 —— 表明垂体后叶素可作为有效的儿茶酚胺节省剂，同时可能改善肾灌注并减少对高剂量去甲肾上腺素的需求。值得注意的是，虽然诸如评估感染性休克的大规模随机对照试验并未一致显示与去甲肾上腺素单药治疗相比，垂体后叶素具有死亡率益处，但在亚组分析中观察到的去甲肾上腺素需求减少和有利的血流动力学效应表明，垂体后叶素在特定患者群体中具有重要作用 —— 例如，在那些有记录的加压素缺乏或高儿茶酚胺剂量与显著不良事件相关的患者中。

此外，垂体后叶素在术后血管麻痹性休克中的使用及其在减轻高风险手术患者血管麻痹并发症方面的作用，突显了该药物在传统感染性休克管理之外的治疗潜力。在儿科重症监护中，垂体后叶素的定制剂量使临床医生能够在患有难治性休克的新生儿和婴儿中实现血流动力学稳定，尽管鉴于该脆弱人群中疗效和毒性之间的微妙平衡，需要提高警惕。在失血性休克领域，尽管实验研究表明垂体后叶素可以通过在最终手术控制出血之前暂时改善 MAP 来 “争取时间”，但由于对组织灌注的担忧和研究结果的异质性，临床转化仍然有限。

垂体后叶素在器官捐献者管理中的应用进一步将其效用扩展到血流动力学稳定对于最佳器官获取和最终受者结局至关重要的领域。尽管这方面的临床证据主要来自观察性研究和小型试验，但生理原理和早期数据支持将垂体后叶素纳入捐献者管理协议，具有减轻尿崩症和减少儿茶酚胺诱导损伤的双重益处。

尽管有这些有前景的应用，仍存在许多挑战。一个关键问题是患者对垂体后叶素的反应变异性，这可能受到诸如受体密度和敏感性、相对于休克发作的给药时间以及影响血管反应性的伴随合并症等因素的影响。此外，垂体后叶素的安全性 profile 要求其使用必须伴随严格的监测，特别是在缺血风险升高的情况下。预测性生物标志物的开发 —— 例如， copeptin 作为内源性加压素水平的替代标志物 —— 最终可能有助于优化患者选择和滴定给药方案，以实现最佳治疗结局。

此外，垂体后叶素与其他新兴血管加压药策略的整合，如早期使用血管紧张素 II 或高选择性 V1a 受体激动剂如 selepressin，呈现出难治性休克管理的不断发展的前景。虽然特利加压素和 selepressin 在减少血管加压药负担和改善液体平衡方面显示出潜力，但它们的使用并非没有风险，并且与垂体后叶素的直接头对头比较有限。因此，未来的试验需要标准化给药方案，纳入精确的血流动力学监测，并根据基线加压素状态对患者进行分层，以更明确地界定垂体后叶素在重症监护领域的作用。

未来方向和研究需求 —— 展望未来，更高质量的多中心随机对照试验对于建立垂体后叶素在各种休克中的明确应用威廉亚洲博彩公司 至关重要。此类研究应侧重于完善最佳时机和给药策略，强调个性化医疗 —— 考虑个体患者特征，如影响加压素受体功能的遗传多态性、基线内源性激素水平和休克严重程度。此外，评估垂体后叶素与传统儿茶酚胺和新型血管加压药的比较有效性研究，对于确定其相对益处和潜在风险至关重要。在证据明显有限的儿科人群中，迫切需要大规模试验，以更好地理解治疗效果与诸如指端缺血和心律失常等不良事件风险之间的平衡。

先进监测技术的出现，包括微循环的侧流暗场成像和复杂的超声心动图评估，有望实现对垂体后叶素在宏观和微观血流动力学参数上的实时评估。这些方法可以促进协议的开发，不仅优化给药，还通过允许基于患者血流动力学状态的动态反馈快速调整治疗，最大限度地降低缺血性并发症的风险。

结论 —— 垂体后叶素是 ICU 中用于管理各种休克状态的血管加压药治疗手段中的一种宝贵工具。其药理学独特性源于其非儿茶酚胺能机制和受体特异性作用，使其能够在传统儿茶酚胺可能不足的情况下有效恢复血管张力。来自多个临床环境的证据 —— 包括感染性休克、术后血管麻痹性休克、失血性休克、儿科重症监护和器官捐献者管理 —— 支持垂体后叶素作为辅助用药，以减少儿茶酚胺需求并改善血流动力学稳定性。然而，其应用受到对不良事件（特别是缺血性并发症）的担忧的限制，这需要仔细的患者选择、个体化给药和持续监测。未来的研究工作必须侧重于优化给药策略，整合新型生物标志物用于个体化治疗，并进行大规模随机研究以建立明确的临床威廉亚洲博彩公司 。总之，虽然垂体后叶素尚未成为重症患者难治性休克的万能药，但其作为具有独特作用机制的儿茶酚胺节省辅助药物的作用具有显著前景，值得在临床实践中进一步研究和完善。

索引词 —— 垂体后叶素，加压素，感染性休克，血管麻痹性休克，失血性休克，儿科重症监护，器官捐献者管理，血管加压药治疗，重症监护病房。

总之，垂体后叶素在重症患者中的应用得到了大量临床和实验证据的支持，这些证据描述了其通过 V1 受体介导的血管收缩恢复血管张力的独特能力，同时通过 V2 受体途径同时提供抗利尿益处。尽管在某些大规模研究中缺乏明确的死亡率优势，但其儿茶酚胺节省效应和在难治性休克中稳定血流动力学的能力仍然具有重要的临床实用性。将垂体后叶素整合到多模式血管加压药策略中可能减少与高剂量儿茶酚胺相关的有害副作用，并改善器官灌注参数，从而有助于改善短期血流动力学结局。尽管如此，在各种患者群体中观察到的异质性结果以及缺血性不良事件的可能性强调了警惕滴定和监测的必要性。利用新兴生物标志物（如 copeptin）并利用尖端监测技术的进一步研究，对于根据个体患者的血流动力学 profile 定制治疗至关重要，从而在重症监护中实现精准医疗方法。因此，虽然当前的证据体表明垂体后叶素是血管舒张性休克管理中有前景的辅助药物，但未来的研究对于完善其使用并更好地确定其在各种重症监护环境中对长期结局的影响至关重要。

总体而言，垂体后叶素的治疗应用体现了重症监护医学中不断发展的范式，其中联合和个体化的血管加压药策略旨在减轻传统疗法的局限性，同时改善以患者为中心的结局。预计临床前模型和临床试验设计的持续创新将进一步阐明垂体后叶素在不断扩大的血管加压药制剂中的最佳作用。这种对基于证据的完善的持续追求有望提高重症患者休克管理的安全性和有效性，最终有助于改善各种患者群体的生存率和康复率。

对垂体后叶素广泛临床经验的参考强调，在许多情况下 —— 无论是在成人感染性休克、术后血管麻痹、儿科难治性低血压、失血性休克复苏还是器官捐献者的血流动力学稳定中 —— 其明智使用在血流动力学支持和儿茶酚胺节省方面提供了可测量的益处，同时也强调了个体化给药方案对减轻潜在不良事件的关键重要性。最终，垂体后叶素仍然是 ICU 中辅助血管加压药治疗的基石，其在临床实践中的持续整合将取决于对其机制优势与严重血管收缩固有风险的平衡考虑。未来的临床试验有必要进一步划定最可能从垂体后叶素治疗中获益的患者亚群，并确定其安全给药的最佳方案。

总之，垂体后叶素在重症患者中的应用代表了一种多方面的治疗方法，其利用其独特的药理作用来对抗休克的有害后果。通过解决低血压的血管舒张和容量相关方面，垂体后叶素有助于维持足够的组织灌注，从而支持短期血流动力学稳定和长期器官功能保存。随着证据体的不断增长，重症监护临床医生和研究人员都有责任完善与垂体后叶素相关的适应症、给药方案和监测协议，确保其在复杂危重症情况下的部署既安全又有效。血管加压药治疗的这种持续演变强调了将生理见解与强大的临床试验数据相结合的至关重要性，最终为 ICU 中更个性化、有效和安全的管理策略铺平了道路。