Nat Med | 阿尔茨海默病研究新突破：p-tau262和p-tau356作为早期诊断的潜在生物标志物

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑中tau蛋白的异常聚集和神经纤维缠结（NFTs）的形成。近年来，研究发现，在NFTs形成之前，tau蛋白会形成可溶性的中间聚集体（soluble tau assemblies, STAs），这些STAs被认为是AD病理过程中的关键环节。然而，目前对于STAs的生化特征和特异性生物标志物的研究仍然不足。

2025年2月10日，瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院精神病学和神经化学系等团队在国际知名期刊Nature Medicine（IF=58.7）上在线发表了题为“Phospho-tau serine-262 and serine-356 as biomarkers of pre-tangle soluble tau assemblies in Alzheimer’s disease”的论文。该研究深入探讨了STAs的生化特性，识别出其核心序列和关键磷酸化位点，并提出了p-tau262和p-tau356作为早期诊断AD的潜在生物标志物，揭示了STAs在AD病理过程中的重要作用。

研究首先揭示了STAs的核心序列和磷酸化位点，通过免疫沉淀和质谱分析，研究者发现STAs的核心序列位于tau蛋白的258-368氨基酸区域，这一区域包括了微管结合区（MTBR）的R2和R4重复序列，这些序列在tau蛋白的聚集过程中起关键作用。进一步的，研究发现p-tau262和p-tau356是STAs中的关键磷酸化位点。这些位点在早期病理阶段的神经元中表现出较强的免疫反应。

接下来，研究探究了STAs对神经元功能的影响：电生理实验表明，重组STA核心肽（258-368）能够显著改变小鼠海马神经元的兴奋性和突触传递。具体表现为静息膜电位的去极化、输入电阻的增加以及动作电位发放频率的提高。这些结果表明，STAs可能通过影响神经元的电活动和突触传递来促进AD的病理进展。此外，STA核心肽还显著增加了突触后电位的配对脉冲促进，表明其对突触传递具有调节作用。

图1 STA的核心区域肽有效调节神经元功能

研究团队开发了一种基于Simoa技术的CSF检测方法，使用针对tau368和CT23.1的抗体对CSF中的STAs进行检测。该方法通过测量CSF中STAs与总tau（t-tau）的比值，评估其在AD诊断中的性能。在包含185名参与者的tau-PET队列中，CSF中STAs与t-tau的比值与tau-PET成像结果显著相关。具体表现为，AD患者的CSF中STAs与t-tau的比值显著低于认知正常个体和其他神经退行性疾病患者。此外，该比值与Braak NFT阶段呈负相关，表明其能够反映AD病理的严重程度。

本研究通过一系列实验，深入探讨了STAs在AD病理过程中的作用，并开发了一种潜在的生物标志物，这在阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）领域具有里程碑意义。这些发现不仅为理解AD的发病机制提供了新的视角，也为早期诊断和治疗AD提供了新的思路。为深入理解AD早期病理机制、开发新型诊断方法和治疗策略提供了关键线索。此外，研究还可以探索针对STAs的治疗方法，以期为AD患者提供更有效的治疗选择。

原始出处：

Phospho-tau serine-262 and serine-356 as biomarkers of pre-tangle soluble tau assemblies in Alzheimer's disease. Nat Med. 2025 Feb;31(2):574-588. doi: 10.1038/s41591-024-03400-0. Epub 2025 Feb 10. PMID: 39930142.