《柳叶刀》子刊：“一药四效”，改善心衰、提高体力、减重又降糖！

越来越多的证据表明，肥胖，尤其是内脏肥胖是射血分数保留的心衰（HFpEF）和2型糖尿病发生和发展的根本原因。因此，临床上大多HFpEF患者都存在超重/肥胖的问题，而约半数HFpEF患者还患有2型糖尿病。这些患者的疾病负担更大、身体功能更差、生活质量也更低。

司美格鲁肽是近年来降糖、减重的“明星药”，既往STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM两项研究表明，对于肥胖的HFpEF伴或不伴有2型糖尿病患者，司美格鲁肽可大幅改善心衰症状、运动功能和体重。但目前尚不明确司美格鲁肽带来的这些心衰结局获益，是否与基线时患者高血糖状态有关？司美格鲁肽对代谢结局的影响如何？

在上述背景下，美国密苏里大学堪萨斯医学院等研究人员对STEP-HFpEF DM研究进行了预定的次要分析，分析结果显示，在肥胖的HFpEF伴2型糖尿病的患者中，2.4 mg司美格鲁肽可改善心衰相关症状和体力活动受限，同时达到减重的作用，这些情况的改善与基线时糖化血红蛋白（HbA_1C）水平无关。研究结果发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

STEP-HFpEF DM是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入全球16个国家108家临床医学中心年龄18岁以上、肥胖的HFpEF伴2型糖尿病的患者616例。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受2.4 mg司美格鲁肽或安慰剂，均为皮下注射。研究人员根据基线时HbA_1C水平对患者进行分类：

• 低水平（HbA_1C＜6.5%）：共227例患者，其中112例和115例分别接受了司美格鲁肽和安慰剂；

• 中等水平（6.5%≤HbA_1C＜7.5%）：共226例患者，其中124例和102例分别接受了司美格鲁肽和安慰剂；

• 高水平（HbA_1C≥7.5%）：共163例患者，其中74例和89例分别接受了司美格鲁肽和安慰剂。

整个试验中位随访时间为401天（约13个月）。研究结果显示，基线到治疗52周时，基线时不同HbA_1C水平组的患者，无论是接受司美格鲁肽还是安慰剂，堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS，包含症状、身体活动等项目，总分0~100分，分数越高，表示患者健康状况越好）均有所提高、体重均有所降低，且接受司美格鲁肽的患者KCCQ-CSS评分提高幅度和体重降幅均优于接受安慰剂治疗的患者，两组的改善幅度，在不同HbA_1C水平组中对比，差异无统计学意义。

▲接受司美格鲁肽和安慰剂治疗的患者KCCQ-CSS评分和体重变化对比（图片数据来源：参考文献[1]）

类似地，在其他指标上，如6分钟步行距离、高敏C反应蛋白、收缩压等，不同HbA_1C水平组使用司美格鲁肽的效果也均优于使用安慰剂。

自基线至治疗52周，尽管基线时HbA_1C水平较好（中位值6.8%），但基线时不同HbA_1C水平组的患者中，相比于使用安慰剂的患者，使用司美格鲁肽的患者HbA_1C水平均降低更多，其中低水平组、中等水平组和高水平组分别多降低0.4%、0.9%和1.2%，三组差值对比具有统计学意义。

安全性方面，接受司美格鲁肽和安慰剂治疗的患者中分别有10%（30/310，22.9起事件/100人-年）和7%（21/306，29.5起事件/100人-年）发生了低血糖事件。无论基线时患者是否使用胰岛素，接受司美格鲁肽的患者低血糖的发生率均与接受安慰剂的患者类似或更低。

总之，本次研究结果显示，无论基线时HbA_1C水平如何，司美格鲁肽可持续改善肥胖的HFpEF伴2型糖尿病的患者所有心衰相关关键临床结局。此外，尽管基线时患者中位HbA_1C水平较好（6.8%），司美格鲁肽也仍能够显著降低HbA_1C水平。这些结果提示，HFpEF患者使用司美格鲁肽获益可能与高血糖无关，且存在代谢获益。

参考资料

[1] Melanie J Davies, Peter van der Meer, Subodh Verma, et al. Semaglutide in obesity-related heart failure with preserved ejection fraction and type 2 diabetes across baseline HbA1c levels (STEP-HFpEF DM): a prespecified analysis of heart failure and metabolic outcomes from a randomised, placebo-controlled trial. Published January 20, 2025. The Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI: 10.1016/S2213-8587(24)00304-8.