JCO：HER3的ADC药物patritumab deruxtecan对多次治疗失败NSCLC患者，86%肺癌患者肿瘤缩小！

【导语】
非小细胞肺癌（NSCLC）患者在缺乏可靶向治疗的基因突变或者一线靶向治疗无效后的治疗选择一直是临床难题。传统的铂类化疗虽然在一定程度上延缓了疾病进展，但铂类化疗“翻船”后后线治疗的疗效依然不尽如人意：中位无进展生存期（PFS）仅3至4.5个月，总生存期（OS）大约10个月。而最近的一项国际多中心I期研究为这一困境带来了希望：对非EGFR突变NSCLC患者，靶向HER3的抗体偶联药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd；MK-1022）显现出超越基因分型的广谱抗肿瘤活性及较为理想的安全性。本文将对这一最新进展进行全面且细致的解读，帮助临床医师和科研工作者更好地了解后线治疗的可能新方向。

【背景介绍及临床现状】
在肺癌治疗中，非小细胞肺癌由于其高发病率和复杂的分子特征，一直是肿瘤学界关注的重点。当前临床上，对于缺乏明确驱动基因或对一线靶向治疗反应不佳的NSCLC患者，标准治疗依旧依赖于单药铂类化疗或者联合其他药物进行治疗。然而，随着疾病的反复进展，患者对既往治疗产生耐药性后，其中位无进展生存期通常仅为3至4.5个月，而中位总生存期也仅约10个月。这一严峻形势让众多患者及临床医生面临着“后线选择有限”的困境。

与此同时，既往的大量基础和临床研究发现，约83%的NSCLC患者在肿瘤细胞表面表达人表皮生长因子受体3（HER3）。HER3不仅参与细胞增殖与生长信号传导，其表达还与多种疗法出现耐药、肿瘤转移和进展密切相关。如何针对这一高表达且致病性强的靶点制定新疗法，一直成为肿瘤治疗领域的研究热点。

【HER3抗体偶联药物及其作用机制】
针对HER3的治疗策略近年来逐渐受到重视。Patritumab deruxtecan正是在这一背景下被研发出来的创新型抗体偶联药物（ADC）。这种药物由三部分构成：

1. 靶向HER3受体的单克隆抗体patritumab
2. 可裂解的四肽连接子
3. 药物载荷——一种拓扑异构酶 I（Topoisomerase I）抑制剂MAAA-1181a（其为exatecan衍生物）

药物发挥作用的流程大致可描述为：
首先，patritumab与肿瘤细胞表面高表达的HER3受体特异性结合，随后该复合体被细胞内吞。进入细胞内部后，连接子在特定细胞内环境（如酸性条件或酶的作用下）断裂，释放出细胞毒性药物。释放出的拓扑异构酶I抑制剂可直接破坏肿瘤细胞DNA，从而诱导细胞凋亡。此外，该药物载荷具备一定的膜渗透性，能扩散至周边肿瘤细胞产生“旁观者效应”，进而扩大杀伤范围。此前，该药物在EGFR突变NSCLC患者中作为后线治疗已显示出较好的抗肿瘤活性和安全性，本次研究进一步探索了在非EGFR突变NSCLC患者中的使用价值。

【国际多中心I期研究进展】
近日发表于ASCO旗下《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的国际多中心早期临床试验，对patritumab deruxtecan在非EGFR突变NSCLC患者后线治疗中的疗效与安全性进行了评估。本研究共纳入47例经治晚期NSCLC患者，这些患者均未携带常见的EGFR激活突变且均经过多线治疗。具体情况如下：

1. 患者背景：

   • 病例中有95.7%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，部分患者还接受过铂类化疗和靶向治疗。
   • 其中约68.1%的患者经历了3次或更多的全身治疗，中位治疗次数达到3次。这表明参与试验的患者普遍处于后线、耐药状态。

2. 治疗方案与随访：

   • 患者接受patritumab deruxtecan静脉注射，每3周进行一次给药。
   • 中位治疗持续时间为4.2个月，而中位随访时间为19.7个月。这一较长的随访期有助于捕捉到患者的长期治疗反应及安全性评估信息。

3. 疗效评估：

   • 在所有患者中，确认客观缓解率（cORR）达到27.7%，显示出明显的抗肿瘤活性。
   • 中位缓解持续时间为8.1个月，表明一部分患者在得到药物治疗后疾病控制维持较长时间。
   • 此外，疾病稳定率为46.8%，总体疾病控制率达到74.5%。
   • 在44名可评估靶病变的患者中，有86%的患者显示出靶病变直径总和的缩小，这进一步确认了药物的抗肿瘤作用在影像学上的响应。

4. 亚组分析：

   • 试验还观察了不同基因分型患者的反应情况。结果显示，无论患者是否携带已知的驱动基因改变（如EGFR、ALK、ROS1等），治疗效果相差无几。这一发现提示，HER3-DXd具有广谱抗肿瘤活性，不仅局限于某一特定分子特征的患者群体。
   • 值得注意的是，在部分患者中还检测到存在ALK、ROS等靶向治疗耐药突变，其中部分病例取得了部分缓解或疾病稳定的效果。

▲所有患者的靶病变直径总和相对于基线的最佳变化比例（图片来源：参考资料[1]）

【安全性评价】
治疗再好的疗效如果伴随着不可接受的不良反应，也难以在临床中得到广泛应用。本次试验对patritumab deruxtecan的不良事件（TEAE）进行了详细监测，结果如下：

1. 约51.1%的患者出现了与药物相关的不良事件，其程度达到或超过3级。
2. 其中12.8%的患者发生了严重的不良事件，但关键在于无治疗相关死亡报道。
3. 值得特别关注的是，10.6%的患者出现了治疗相关的间质性肺病，并且均为1至2级，提示虽然有肺部不良反应，但严重度较轻且可控。

这些安全性数据在一定程度上表明，尽管该药物在多线耐药患者中应用时不良事件发生率较高，但总体上仍具有可接受的耐受性。同时，考虑到这些患者均已经过多次全身治疗，耐受性良好更显得难能可贵。

【讨论与临床意义】
NSCLC的治疗挑战在于其复杂的分子背景及癌症细胞在历次治疗后的适应性进化。这就使得不少患者在经历一线靶向或化疗后，残留耐药细胞呈现出复杂且多样的逃逸机制。HER3作为细胞信号转导中的重要分子，因其与治疗耐药及转移进展相关的特性，成为潜在的突破口。Patritumab deruxtecan在针对HER3方面展现出的抗肿瘤活性，不仅在传统的单一靶点治疗上取得进展，而且由于其药物载荷的“旁观者效应”，可以有效打击周围的肿瘤细胞，起到扩大的治疗效应。

同时，从本次试验的数据可看出，无论患者是否具有其他已知的驱动基因突变，HER3-DXd均表现出了良好的抗肿瘤效果。这一点值得引起广泛关注，因为对NSCLC患者来说，驱动基因的阳性率虽然在不断提高，但仍有大量患者缺乏明确、可行的靶向治疗方案。未来，HER3作为“新兴靶点”，有望为这部分患者提供一种有效的后线治疗选择。同时，该药物在多线耐药患者中的表现，也为后续临床二期、三期试验提供了坚实的基础，激发了更多关于联合治疗、优化剂量以及标志物筛选等方面的研究兴趣。

再者，本次研究也提示了一个重要方向：在后线治疗领域，不同基因型患者之间的疗效可能会趋同，未来的治疗策略或许可以更多地依赖于整体肿瘤生物学特性的评估，而不仅仅局限于单一分子靶点。这无疑为肿瘤精准治疗提供了新的视角和思考路径。

【未来展望与研究中的问题】
尽管这项I期试验的数据令人鼓舞，但在进一步推广应用之前，仍有几个问题需要关注和探讨：

1. 长期疗效与耐药性问题：

   • 目前的数据显示，中位缓解持续时间为8.1个月和中位总生存期15.2个月，如何在后续治疗中进一步延长这一周期，防止耐药性再次产生，仍需深入研究。
   • 多线治疗患者的耐药机制复杂，未来有必要对耐药机制进行更精细的分子生物学和基因组学解析，以指导后续治疗方案的优化。

2. 副反应管理：

   • 虽然安全性数据总体令人满意，但近一半患者经历了3级及以上的不良事件，间质性肺病的出现也提醒williamhill asia 在临床实践中要高度关注肺部毒性。
   • 如何在保证药物疗效的同时，进一步降低严重不良事件的发生率，是临床推广的一个重要难题。后续可能需要在给药方案、剂量调整和联合用药策略等方面进行探索。

3. 联合治疗及个体化治疗策略：

   • HER3-DXd的独立使用已经取得了预期效果，但在未来是否可以与其他治疗手段（如免疫治疗、其他靶向药物或局部治疗）联合使用，以达到协同增效的效果，也是一个值得进一步验证的问题。
   • 另外，如何根据患者的具体分子特征和耐药背景，制定最合适的个体化治疗方案，将是未来精准医疗中的关键所在。

4. 试验样本量与多中心验证：

   • 本研究为I期试验，样本量相对较小且患者背景较为复杂。未来还需要通过多中心、大样本的二期、三期临床试验，进一步验证其疗效和安全性，确保研究结果在更大范围内的适用性和可重复性。

【总结】
总体来说，针对非EGFR突变NSCLC患者以及经历多线治疗后的晚期患者，patritumab deruxtecan作为一种针对HER3的抗体偶联药物，展示了令人振奋的抗肿瘤活性和可控的安全性。研究结果显示，该药物不仅能够在多线耐药患者中实现稳定的疾病控制和较高的缓解率，还能在影像学上取得明显的肿瘤缩小效果。更为重要的是，其广谱作用使得不同基因型患者均能从中受益，为治愈这一类晚期NSCLC患者提供了一条新的治疗思路和希望之路。

在当前NSCLC治疗领域中，随着分子生物学和精准医疗的快速发展，未来患者的治疗策略将呈现出更为个性化与多元化的趋势。HER3的发现与靶向为其中提供了一个极具潜力的新方向。后续的多中心临床试验及联合用药策略的深入研究，将有助于进一步完善这一治疗方案，为广大患者带来更多生存获益的机会。

值得williamhill asia 思考的是：在多线治疗背景下，怎样才能更快地发现并针对关键分子进行精准打击？在今后的研究中，如何平衡药物疗效与安全性，以及如何在临床实践中推广这一新疗法，将是整个肿瘤学界亟待解决和探讨的问题。

总而言之，这项研究不仅为后线治疗带来了新的思路，更为后续的临床试验和治疗优化提供了宝贵的数据支持和理论依据。未来，随着更多类似创新药物的不断问世，williamhill asia 有理由期待，在NSCLC治疗领域能够迎来一个全新的局面，为患者延长生命、改善生活质量带来切实的改变。

williamhill asia 编辑认为，patritumab deruxtecan在多线耐药的NSCLC患者中展现出的良好抗肿瘤活性无疑为后线治疗注入了一针强心剂。虽然短期内仍存在副作用管理和长期耐药等问题，但这一创新型抗体偶联药物的出现代表着治疗策略由传统的单一化疗向精准靶向治疗转变的重要趋势。未来的研究需要在更大规模的临床试验中对这一药物进行验证，同时探索其与其它治疗手段联合使用的可能性，以便最大程度地发挥其抗肿瘤潜力。williamhill asia 张博士也呼吁大家多关注类似新兴疗法的研究进展，共同探讨在耐药性癌症治疗中的最佳策略。

参考资料

[1] Steuer, C. E., et al., (2025). Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd; MK-1022) in Non-Small Cell Lung Cancer After Platinum-Based Chemotherapy and Immunotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-02744