Gut Microbes：L-丝氨酸助力产生大肠杆菌促进结直肠癌的致癌效应新机制解析

一项最新发表在权威期刊《Gut Microbes》上的研究揭示，肠道致癌大肠杆菌（colibactin-producing Escherichia coli，简称CoPEC）通过重新编程肠上皮细胞的代谢，特别是利用宿主源性L-丝氨酸，促进其自身在肠道内的持续定植及致癌能力。该研究由法国克莱蒙费朗大学医学与代谢平台联合多学科团队完成，系统解析了CoPEC感染对肠上皮细胞代谢通路的影响，验证了L-丝氨酸在CoPEC定植竞争优势及其促进结直肠癌（CRC）发生发展中的关键作用。研究进一步证明，限制L-丝氨酸供应，无论是饮食干预还是细菌代谢基因敲除，都能够显著抑制CoPEC的致癌潜能，为肠道微生态与营养代谢干预联合防治CRC提供了新思路。

【研究背景】
结直肠癌是全球发病率第三、致死率第二的恶性肿瘤，肠道微生物组在其发病机制中的作用日益受到重视。肠道黏膜中共存的微生物尤其是特定菌株可能通过产生细菌毒素，影响肠道上皮细胞基因组稳定性和微环境，进而促进肿瘤发生。CoPEC因携带pks基因岛，合成细胞毒素colibactin，已被证明能诱导DNA双链断裂、氧化应激及染色体不稳定，并在多种动物CRC模型中促进肿瘤形成。然而，CoPEC如何利用宿主环境资源、调整自身代谢以增强致癌性，特别是与宿主代谢互作的机制，尚不明确。此前研究集中于细菌毒素直接损伤肠黏膜，而肠道营养因素与CoPEC代谢策略的相互影响则亟待深究。

【研究方法】
本研究主要利用人源肠腔上皮细胞系T84感染多株CoPEC及其相关基因敲除突变株（包括缺失colibactin合成基因clbQ和L-丝氨酸代谢调控基因tdcA），结合非靶向代谢组学（NMR和LC-MS/MS）手段，解析感染后细胞代谢网络变化。同时，采用APCmin/+转基因小鼠及WT C57BL/6J模型，通过口服感染CoPEC结合正常与L-丝氨酸缺乏饮食方案，评估L-丝氨酸对细菌肠道定植能力、DNA损伤水平及肿瘤发生的影响。相关细菌竞合实验、细胞粘附、存活与免疫组化分析等方法，验证了L-丝氨酸代谢路径在CoPEC致癌机制中的作用。

【主要研究结果】

1. CoPEC感染引发肠上皮细胞显著的代谢重塑，表现为类似肿瘤Warburg效应的代谢转变，包括乳酸及丙酮酸水平升高，氧化还原稳态失衡，氨基酸（尤其是L-丝氨酸）的显著减少，以及DNA损伤相关代谢物UDP-GlcNAc累积。
2. CoPEC感染特异性激活菌体tdc基因操作子，该操作子调控L-丝氨酸的利用，抵消细菌所需的环境L-丝氨酸缺乏，从而提升菌株的竞争适应力。相比共生菌株，CoPEC在含有L-丝氨酸的培养环境中生长优势明显。
3. 饮食中缺乏L-丝氨酸的APCmin/+小鼠，CoPEC肠道定植数量显著下降，肠黏膜DNA双链断裂及免疫抑制性细胞因子（TGF-β、IL-10）表达恢复至未感染组水平，结肠肿瘤形成数量及体积受抑制。同样，tdcA基因缺失CoPEC突变株表现出肠道持续定植能力、上皮细胞粘附及侵袭能力下降，导致主动物模型中低致癌性表现。
4. 免疫组化和分子分析显示，L-丝氨酸供给促进CoPEC持续感染并增强其colibactin基因岛表达水平，从而加剧致癌相关DNA损伤与肿瘤发生。

【研究价值与意义】
本研究从代谢组学视角系统揭示了致癌性大肠杆菌如何依赖肠道环境中的特定营养因子L-丝氨酸，以调节自身代谢及增强致癌效应的分子机制。L-丝氨酸不仅是CoPEC代谢优势的重要来源，还通过促进其上皮细胞黏附与持续感染，加强colibactin相关DNA损伤，推动肠上皮细胞恶变进程。这为肠道微生物驱动的结直肠癌防治提供了创新靶点和战略。特别是，饮食中限制L-丝氨酸供应，有望成为联合微生物学干预与营养调控，减缓早期肿瘤发生的有效策略。该研究深化了williamhill asia 对肠道微生物与宿主代谢互作动态的理解，拓展了微生态在肿瘤生物学中的研究方向。

【williamhill asia 编辑点评】
近年来，肠道微生物与结直肠癌关系研究持续升温，但该领域大多集中于细菌毒素及免疫调控，忽略了微生物代谢适应性与宿主营养环境之间的互相影响。本篇工作创新性地结合代谢组学与功能遗传学工具，阐明了CoPEC依赖L-丝氨酸这一关键营养因子，获得肠道竞争优势并激活致癌机制。值得注意的是，该机制不仅涉及毒素直接致癌，还包括细菌-宿主代谢耦合与肿瘤微环境塑造。上述发现提示，微生物代谢靶向营养调节，如限制L-丝氨酸摄入，或阻断细菌的L-丝氨酸利用基因，有望成为预防和辅助治疗CRC的新途径。面对复杂的肠道生态系统和多样的个体饮食结构，转化该研究成果为临床实践仍需多方验证，但无疑为肠道微生物靶向营养代谢干预提供了科学依据和思路。期待未来更多临床与多组学交叉研究，填补代谢与微生物学在肠道肿瘤发生发展中的空白，造福患者。

原始出处：

Devaux A, Villéger R, Roche G, Diémé B, Rodrigues M, Juban C, Lagrée M, Venisse N, Jousse C, Barnich N, Bonnet M. L-serine promotes pro-carcinogenic effects of colibactin-producing E. coli. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2515480. doi: 10.1080/19490976.2025.2515480I