Nature Biotechnology：破壁！AI为药物数据搭建“通用桥梁”，新药研发迎来“宇宙大一统”？

引言

新药的发现如同一场永无止境的远征，williamhill asia 拥有一个庞大到近乎无限的“化学宇宙”，其中潜藏着能够治愈疾病、延长生命的分子秘钥。然而，要从这亿万星辰中找到那颗“对”的星，过程却异常艰辛、昂贵且漫长。这正是新药研发面临的核心困境。为了加速这一进程，一种名为“高通量筛选”(High-Content Screening, HCS)的技术应运而生，它就像一台超高速“细胞照相机”，能够自动化地、大规模地捕捉药物作用于细胞后的微观变化，为williamhill asia 提供了海量的生物学数据。

然而，这些宝贵的数据资源却像一座座孤岛，散落在科研的汪洋大海中。由于不同的研究团队在实验设计、细胞类型、检测手段和分析方法上各不相同，导致这些数据“方言”各异，无法直接交流和整合。williamhill asia 如何才能打破这些壁垒，让沉睡的数据宝藏重焕生机？

7月11日，《Nature Biotechnology》上发表的一项开创性研究“Transitive prediction of small-molecule function through alignment of high-content screening resources”，为williamhill asia 带来了激动人心的答案。研究团队开发出一种名为CLIPⁿ的深度学习框架。它如同一位精通多门“数据方言”的宇宙级翻译官，巧妙地将这些来自不同时空、不同背景的高通量筛选数据集对齐，构建了一个共享的“通用语言空间”。这一突破不仅让williamhill asia 能够以前所未有的方式整合和理解药物数据，更开启了一种全新的“传递性预测”(transitive prediction)模式，让新药研发的早期探索阶段充满了无限可能。

药物筛选的“巴别塔”困境：孤岛般的数据集

如果你想绘制一幅完整的世界地图，但你手头的资料却是几百年来由不同国家的探险家用各自的语言、度量衡和绘画风格绘制的零散海图。有些图用的是公里，有些是英里；有些图详细描绘了海岸线，有些则只标注了主要港口。你无法简单地将它们拼凑在一起，因为它们缺乏一个统一的标准。

这正是高通量筛选(HCS)领域面临的“巴别塔”困境。

HCS的本质，是一场精心策划的“细胞摄影展”。研究人员将细胞培养在特制的微孔板中，然后用成千上万种不同的候选小分子化合物去处理这些细胞。经过一段时间的培养后，再用荧光染料标记细胞内的特定结构，如细胞核、细胞骨架、线粒体等。最后，通过自动化显微镜对每个微孔进行拍照，并用复杂的图像分析软件提取出数百甚至上千个量化特征，比如细胞的大小、形状、纹理、荧光强度分布等等。这些特征共同构成了一个高维度的“细胞表型图谱”(phenotypic profile)，就像是每个药物为细胞拍摄的一张“功能快照”。

理论上，如果两种药物能让细胞拍出相似的“快照”，它们很可能具有相似的作用机制。这便是“依罪推断”(guilt-by-association)的逻辑，也是HCS预测未知化合物功能的核心。

然而，问题恰恰出在这“快照”的拍摄和解读上。正如该研究所展示的，每一个HCS实验都充满了独特的“实验选择”(experimental choices)。

细胞模型不同：有的研究用的是人肺癌细胞A549，有的用的是肝癌细胞HepG2，还有的是成纤维细胞。不同的细胞对药物的反应天然存在差异。

“染料”不同：有的实验标记的是细胞内的“细胞器标志物”(Organelle markers)，有的则关注与疾病相关的“信号通路标志物”(Signaling markers)。

“相机”不同：研究人员可能使用不同品牌和型号的显微镜，如Operetta高内涵系统或Zeiss共聚焦显微镜，它们的成像原理和精度各异。

“后期处理软件”不同：从原始图像中提取特征的计算方法更是五花八门。有的团队使用学术界经典的“主成分分析”(Principal Component, PC)，得到的是几个关键的主成分数值；有的则采用商业软件，进行“KS统计”(Kolmogorov–Smirnov statistics)；还有的直接用“深度学习特征”(Deep features)，生成的是计算机自己学到的抽象特征。

这些选择的任意组合，都会产生一个独特的“数据集方言”。一个数据集的细胞表型图谱可能是由50个主成分构成的向量，而另一个则是由上千个深度学习特征构成的向量。它们的维度不同、数值范围各异、生物学含义也完全不对应。这就导致了，williamhill asia 无法直接将A实验中化合物X的图谱，与B实验中化合物Y的图谱进行比较。过去二十年间，全球学术界和工业界积累了海量的HCS数据集，但它们就像一座座信息孤岛，彼此隔离，巨大的协同潜力被白白浪费。

寻找“宇宙翻译官”：CLIPⁿ的巧妙诞生

面对这座难以逾越的“巴别塔”，williamhill asia 是否注定无能为力？研究人员提出了一个绝妙的设想：虽然各个数据集的“方言”不同，但它们在描述某些“共同事物”时，或许可以为williamhill asia 提供一把破译密码的钥匙。这些“共同事物”，就是那些在多个不同实验中都被测试过的“参考化合物”(reference compounds)。

比如，经典的抗癌药紫杉醇(Paclitaxel)是一种微管蛋白抑制剂，它在A549细胞、HepG2细胞中都会引起相似的细胞骨架变化。尽管在不同实验中，这种变化被描述成了不同的数据形式（比如一组PC值或一组深度特征），但其内在的生物学功能是恒定的。这些重叠的参考化合物，就成了连接不同数据集的“罗塞塔石碑”(Rosetta Stone)，或者说“基准点”(fiducials)。

CLIPⁿ框架的核心思想，就是利用这些稀疏的“基准点”，来学习如何将所有异构的数据集“翻译”到一个共享的、统一的“潜在空间”(latent space)中。

这个过程可以这样理解：

1. 为每种方言配备专属翻译器：CLIPⁿ并不试图用一个通用的模型去处理所有数据。相反，它为每一个数据集都训练了一个专属的“编码器”(encoder)。这个编码器就像一位专门的翻译，负责将该数据集特有的“细胞表型图谱”（原始特征空间）转换成一种标准化的“通用语”（潜在空间中的嵌入向量）。

2. 在“通用语”空间里对齐语义：CLIPⁿ的学习目标非常明确，它采用了一种称为“对比学习”(contrastive learning)的策略。在训练过程中，模型会同时看到来自所有数据集的参考化合物。首先，如果来自不同数据集的两个化合物属于同一类别（例如，它们都是“蛋白酶体抑制剂”），CLIPⁿ就会调整各自的编码器，使它们在潜在空间中的嵌入向量尽可能地靠近，即“拉近同义词”。反之，如果两个化合物属于不同类别，模型就会让它们的嵌入向量在潜在空间中相互远离，即“推开非同义词”。

3. 迭代学习，全局优化：这个过程是全局性的。模型会轮流将每个数据集作为“枢轴”(pivot)，与其他所有“辅助”(auxiliary)数据集进行对比，不断优化所有编码器。最终，它学到的这个潜在空间不再是任何一个原始数据集的简单映射，而是一个融合了所有数据集信息、经过高度整合的全新知识空间。

在这个由CLIPⁿ构建的“通用语”世界里，神奇的事情发生了。原本孤立的数据被彻底打通。一个在A数据集中未经表征的“神秘”化合物，现在可以被映射到这个共享空间。它的“邻居”可能来自B、C、D等任何其他数据集。通过分析这些“跨时空邻居”的身份，williamhill asia 就能“传递性地”预测出这个神秘化合物的功能。这就是“传递性预测”的威力——williamhill asia 无需重新进行昂贵的实验，就能在计算机上实现跨数据集的功能注释。

虚拟练兵场：CLIPⁿ的“翻译”能力大考验

在将CLIPⁿ投入到真实世界的复杂数据之前，研究人员首先在一个精心设计的“虚拟练兵场”中对它进行了严格的考验。他们通过计算机模拟生成了多个具有不同特征（如特征维度、数据缺失率、噪声水平）的虚拟数据集，但这些数据集的“正确答案”（即每个样本的类别）是已知的。

第一项测试：对齐能力
首先，要看CLIPⁿ能否把来自不同数据集的“同类项”真正地聚集在一起。研究人员使用“总变异距离”(total variation distance)这一指标来衡量。距离越小，代表对齐效果越好。结果显示，与其他集成方法（如经典的CCA和StabMAP）相比，CLIPⁿ的对齐效果遥遥领先。它的总变异距离中位数显著低于其他方法，且分布非常集中，表明其对齐既准确又稳定。

第二项测试：区分能力
其次，光聚拢还不够，还要能把“非同类项”清晰地分开。研究人员使用“F1分数”(F₁ score)来评估分类的准确性。结果显示，CLIPⁿ的F1分数平均达到了约0.8，几乎是第二名（基于多层感知机的监督学习方法MLP）的两倍，更是将CCA和StabMAP远远甩在身后。这证明在CLIPⁿ构建的潜在空间里，不同药物类别的界限清晰分明。

第三项测试：抗干扰能力
真实世界的数据充满了不完美。比如，在某个实验中，某些药物可能因为细胞不敏感或剂量太低而没有表现出活性。这些“无效数据”会不会干扰模型的判断？研究人员在模拟中引入了这种情况。他们发现，其他方法要么会将这些无效样本随机地散布在空间中，造成混乱；要么会错误地将它们也强行分开，导致过拟合。而CLIPⁿ则表现得非常“聪明”，它会将大部分无效样本聚集到一个独立的“中立区”，既不影响其他有活性类别的分离，也正确地反映了它们“无活性”的本质。

最终考验：真正的“传递性预测”
这是最关键的测试。研究人员在训练模型时，故意“隐藏”掉某些数据集中的某些药物类别，然后看模型能否在整合后的空间里，仅凭其他数据集的信息，正确预测出这些被隐藏样本的身份。结果再次证明了CLIPⁿ的强大。随着数据集数量的增加和噪声水平的提升，CLIPⁿ的预测准确率始终保持在高位，稳定地超越了所有对手。这证明，CLIPⁿ的“传递性预测”能力不是空谈，而是在严格的模拟考验中得到了验证的实战能力。

穿越二十年光阴：整合药物发现的历史长卷

模拟的成功给了研究人员巨大的信心，他们决定挑战一项前所未有的任务：整合横跨20年（从2004年到2023年）的13个真实的HCS数据集。

这13个数据集堪称一部微缩的HCS技术发展史，它们来源广泛、技术多样，整合后包含了来自36个药物类别的14,382个参考化合物处理过的孔板数据，背后是超过千万个细胞的“功能快照”。

在整合之前，每个数据集都是一幅独立的、杂乱的“星图”。即使是同一类药物，在不同“星图”中的位置和分布也毫无规律可言。将它们放在一起，就像是13幅风格迥异的涂鸦，令人眼花缭乱。

而当CLIPⁿ施展其“魔法”后，奇迹发生了。

一幅统一、有序、信息丰富的“药物宇宙星图”呈现在williamhill asia 眼前。在这张全新的UMAP降维可视化图谱中：同类相聚，近邻有义。来自13个不同数据集的、属于同一作用机制的药物，现在都紧密地聚集在一起，形成了清晰的“星团”。例如，所有的“微管蛋白聚合抑制剂”(Tubulin polymerization inhibitor)、“mTOR抑制剂”、“蛋白酶体抑制剂”(Proteasome inhibitor)和“EGFR抑制剂”都各自抱团，泾渭分明。同时，生物学上相关的药物类别，在空间中的位置也相互靠近。这表明CLIPⁿ不仅对齐了标签，更捕捉到了药物背后深层的生物学关联。

量化分析进一步证实了这种协同效应。研究人员评估了整合前后，每个数据集中药物类别的分类准确性（F1分数）。结果发现，整合后的分类性能普遍得到了提升。对于那些在原始数据中就已经有一定区分度的类别（F1分数大于0.5），超过70%的情况在经过CLIPⁿ整合后，其分类准确性变得更高。这说明CLIPⁿ的整合不是简单的数据堆砌，而是实现了“1+1>2”的知识增益。

从预测到实证：实验室里的“寻宝”之旅

模型构建得再好，终究要在现实世界中接受检验。CLIPⁿ真的能发现那些被传统方法遗漏的“宝藏”吗？研究团队设计了一场精彩的实验验证。

他们将焦点放在了两个包含了大量未知化合物的数据集上。在这两个数据集中，总共有超过1万种化合物被筛选，其中有429种显示出了区别于阴性对照(DMSO)的生物活性。

传统方法的局限是明显的：如果仅使用单个数据集内的参考药物进行预测，只有53.3%的活性化合物能够被高置信度地归类。而当使用CLIPⁿ整合所有13个数据集的参考信息进行“传递性预测”后，高置信度预测的比例飙升至76.3%！这意味着，借助更广阔的“知识网络”，许多原本模糊的信号现在变得清晰起来。

研究人员从中挑选了55个“最有趣”的候选者——这些化合物在CLIPⁿ的预测中置信度很高，但在原始的单数据集分析中却置信度很低。它们是CLIPⁿ挖掘出的、最有可能被传统方法错过的“潜力股”。

接下来，就是激动人心的实验室验证环节。针对不同的预测类别，研究人员设计了高度特异性的“金标准”检测实验。实验结果堪称惊艳！在55个被测试的化合物中，高达38个（占比近70%）在对应的特异性检测中显示出显著的生物活性，完美印证了CLIPⁿ的预测。

显微镜下的图像提供了最直观的证据。一个被CLIPⁿ预测为“微管蛋白抑制剂”的化合物（编号136513），处理过的细胞中，微管蛋白网络完全解体，呈现出典型的药物作用表型，与已知的参考药物“阿苯达唑”(Albendazole)效果几乎一致。另一个被预测为“mTOR抑制剂”的化合物（编号80997），则能显著抑制细胞内pS6蛋白的磷酸化水平，其效果与参考药物Torin 1相当。

更深一步的分析揭示了CLIPⁿ的非凡潜力。在这些被成功验证的“新药苗子”中，有些在化学结构上与已知数据库(ChEMBL)中报道的活性分子有相似之处，而这些已知的活性分子并未包含在CLIPⁿ的训练数据中。这说明CLIPⁿ能够超越训练集，真正识别出化学结构与生物功能之间的联系。最令人兴奋的是，还有一些被验证的“新药苗子”，在已知数据库中找不到任何结构相似的“亲戚”。这意味着，CLIPⁿ不仅能找到已知的活性骨架，更有能力发现全新的、具有独特化学结构的先导化合物，为新药研发开辟了全新的化学空间。

CLIPⁿ的无限宇宙：拥抱更多数据维度与挑战

这项研究的意义远不止于此。研究人员还展示了CLIPⁿ框架惊人的可扩展性和通用性。

即时更新的知识库
当一个新的、庞大的数据集（如来自Recursion制药公司的RxRx3数据集）发布时，williamhill asia 是否需要从头开始，将所有数据重新训练一遍？研究表明，不必如此。CLIPⁿ支持一种更高效的“合并策略”(merge strategy)，即冻结原有的整合空间，只为新数据集学习一个编码器，将其“注入”到现有的知识体系中。这种方法的准确性与完全重训练相差无几，但速度却快了整整五倍。这使得CLIPⁿ系统可以像一个动态的、不断学习的知识库，随时吸收和整合新的数据资源。

跨越模态的对话
CLIPⁿ的能力甚至超越了图像数据。它能否让不同“模态”(modality)的数据，比如细胞图像和基因表达谱，实现“跨界对话”？答案是肯定的。研究团队成功地将6个图像数据集与2个著名的转录组数据集（LINCS L1000）进行了整合。结果，在一个统一的潜在空间里，药物的分类边界变得比任何单一模态的数据都更加清晰。这就像一个翻译官，不仅精通视觉语言（图像），还精通文本语言（基因表达），并能将两者完美融合，提供更全面的理解。

超越药物的视野
CLIPⁿ的应用场景也不局限于药物筛选。研究人员将其应用于一个完全不同的生物学问题：追踪细胞在不同时长的“缺氧”(hypoxia)胁迫下的表型变化轨迹。在这个场景里，不同的缺氧时长就扮演了原先“药物类别”的角色。即便是面对不完整、不重叠的时间点数据，CLIPⁿ依然成功地重构出了一条清晰的、反映细胞从常氧到长期缺氧适应过程的“压力轨迹”。这充分证明了CLIPⁿ框架的普适性，它可以被广泛应用于各种需要整合异构生物学数据的场景。

一种细胞对话的统一语言：未来已来

CLIPⁿ的诞生，为williamhill asia 解决HCS数据整合这一长期存在的挑战，提供了一个强大而优雅的解决方案。它通过巧妙的对比学习和专属编码器设计，成功地为描述细胞状态的各种“数据方言”创造了一种“统一语言”。

这项工作的重要性在于，它将从根本上改变williamhill asia 利用生物学数据的方式。它让williamhill asia 能够：唤醒沉睡数据，盘活全球实验室过去数十年积累的宝贵数据资源；加速功能注释，通过高效的“传递性预测”快速获得化合物的潜在功能；提升研发效率，通过整合多源信息，提高了预测的准确性和置信度，从而降低新药研发的成本和失败风险。

未来，CLIPⁿ的应用前景广阔无垠。正如研究人员所设想的，它可以被扩展到整合基于CRISPR基因编辑的筛选数据，将基因功能图谱与药物功能图谱联系起来；也可以融合更多维度的检测数据，构建一个前所未有的、全面的细胞状态模型。

可以说，CLIPⁿ为williamhill asia 描绘了一幅新药发现的未来蓝图：一个不再由孤立实验构成，而是由一个全球性的、持续学习和迭代的整合知识网络驱动的新范式。在这个范式中，每一个新的数据点都将不再是一座孤岛，而是汇入知识的江海，为williamhill asia 战胜疾病的伟大征程贡献自己的力量。这场由AI引领的数据“宇宙大一统”，或许已经悄然拉开序幕。

参考文献

Bao F, Li L, Hammerlindl H, Shen SQ, Hammerlindl S, Altschuler SJ, Wu LF. Transitive prediction of small-molecule function through alignment of high-content screening resources. Nat Biotechnol. 2025 Jul 11. doi: 10.1038/s41587-025-02729-2. Epub ahead of print. PMID: 40646169.