Nat Rev Drug Discovery：RXR拮抗剂逆转阿尔茨海默氏症
2012-04-27 natureasia natureasia
近日，国际评论杂志Nature Reviews Drug Discovery上刊登的一篇文章揭示了RXR拮抗剂可以逆转阿尔茨海默氏症。淀粉体-β（Aβ）在大脑中的积聚被视为导致阿尔茨海默氏症（AD）的一系列事件的开始。然而，目标在于减少Aβ产生或聚集的治疗方法到目前为止都不成功。如今，据《科学》杂志报道，Cramer和同事证明，一种维甲酸X受体（RXR）拮抗剂能够迅速刺激Aβ清除，改善AD小鼠模型
近日，国际评论杂志Nature Reviews Drug Discovery上刊登的一篇文章揭示了RXR拮抗剂可以逆转阿尔茨海默氏症。淀粉体-β（Aβ）在大脑中的积聚被视为导致阿尔茨海默氏症（AD）的一系列事件的开始。然而，目标在于减少Aβ产生或聚集的治疗方法到目前为止都不成功。如今，据《科学》杂志报道，Cramer和同事证明，一种维甲酸X受体（RXR）拮抗剂能够迅速刺激Aβ清除，改善AD小鼠模型中的认知和行为缺陷。
从大脑中清除Aβ通常被胆固醇转运蛋白脂蛋白E（APOE）所促进，通过高密度脂蛋白（HDL）微粒的形成从而促进可溶Aβ的蛋白水解退化。APOE的表达被配体激活的核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）与肝脏X受体（LXRs）—与RXRs形成异二聚体—所转录调控。之前，PPARγ或LXR拮抗剂的长期服用被表明能够减少Aβ水平，以及改进AD小鼠模型中的认知功能。考虑到这一点，Cramer和同事假设一种RXR拮抗剂能够发挥类似的有益功效。
为了验证他们的假设，作者利用蓓萨罗丁（Targretin；配体药物/卫材）—目前被美国食品与药物管理局批准的一种选择性血脑屏障渗透RXR拮抗剂—治疗了皮肤T细胞淋巴瘤。在主要的小胶质细胞和神经胶质细胞中，这种化合物刺激了APOE及其脂质转运蛋白、ATP捆绑盒式运转蛋白A1（ABCA1）和ABCG1的表达，并且促进了高度脂化HDL微粒的分泌，因此促进了可溶性Aβ在一种依赖于PPARγ-、LXR-和APOE-的方式中的退化。
接下来，他们评估了RXR拮抗剂在几种AD小鼠模型中的效果。在两个月大的表达突变淀粉样前体蛋白（APP）和早老蛋白1（PSEN1）的小鼠，也就是APP/PSEN1小鼠中，在服药仅仅6个小时内，单一口服剂量的蓓萨罗丁显著减少了可溶Aβ在大脑组织液中的水平，这一效果持续超过70小时。此外，对6个月大的APP/PSEN1小鼠急性14天给药蓓萨罗丁逐步提高了APOE、ABCA1和ABCG1的表达，并且在海马体和皮层中提高了HDL的水平，连同可溶性Aβ水平持续30%的减少，不溶性Aβ水平40%的减少，以及Aβ斑块面积75%的减少。长期的90天的治疗同样减少了可溶性Aβ水平达30%。蓓萨罗丁在更老的11月大的APP/PSEN1小鼠以及APPPS1-21小鼠（淀粉样变性的攻击模式，也表达突变形式的APP和PSEN1）中同样有效，即急性治疗减少的斑块数目分别为50%和35%。
重要的是，在认知和行为缺陷中快速的有效好转也被观察到。通过评估环境恐惧调控以及在莫里斯水迷宫中的表现，急性或长期蓓萨罗丁治疗修复了6个月或11个月大的APP/PSEN1小鼠，以及APPPS1-21小鼠的认知和记忆，此外，在Tg2576转基因小鼠中（表达了突变的APP），通过改善神经网络功能，72小时蓓萨罗丁治疗还恢复了筑巢建设以及气味习惯化行为。
基于这些发现，作者成立了ReXceptor有限公司，计划在未来几个月内在健康志愿者中开始小型的蓓萨罗丁的概念验证试验。
doi:10.1038/nrd3706
PMC:
PMID:
Neurodegenerative disease: RXR agonist reverses Alzheimer's disease
Sarah Crunkhorn
The accumulation of amyloid-β (Aβ) in the brain is postulated to initiate a cascade of events leading to Alzheimer's disease (AD). However, therapeutic approaches that aim to reduce Aβ production or aggregation have so far been unsuccessful.
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