Phytomedicine：天麻素调节xCT/GPX4和ACSL4/LPCAT3通路抑制缺血性脑卒中后铁死亡

背景：缺血性中风是全球第二大死亡和残疾的原因。脑缺血再灌注是治疗缺血性卒中的主要临床方式。然而，这种恢复性疗法存在风险，可能会通过线粒体损伤、氧化应激和活性氧（ROS）外排引起的自由基损伤以及过量谷氨酸释放引起的兴奋性毒性造成新的损伤，如铁死亡。尽管缺血性卒中的药物和血管内干预对预后有显著改善，但对继发性神经损伤的治疗选择仍然有限。寻求有效的脑卒中诊断和治疗方法仍然是一项紧迫的临床挑战。

天麻是一种传统的中草药，在缺血性中风治疗中具有预防神经元死亡和减轻炎症损伤的潜力。但其临床适用性和疗效有待进一步研究证实。天麻素（Gas）来源于天麻干燥根块，其作用是扩张脑血管，增强神经元抗缺氧能力，增加脑血流量，降低脑血管阻力。这些特性为缺血性中风、焦虑、抑郁和脑损伤等中枢神经系统疾病提供了临床益处。然而，其对中风性铁死亡的影响尚不清楚。

目的：探讨天麻素对缺血性铁死亡的影响，揭示其作用机制，评估其治疗前景。

方法：建立大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）模型，建立氧葡萄糖剥夺/再氧化（OGD/R）损伤的PC12细胞模型。应用普鲁士蓝染色和荧光探针观察天麻素对铁死亡的影响。为了研究天麻素对xCT/GPX4和ACSL4/LPCAT3通路的影响，采用了分子对接、免疫荧光、Western blotting和定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）。此外，使用透射电子显微镜和JC-1荧光探针检查线粒体的完整性和功能。

结果：天麻素可显著减少MCAO/R大鼠脑内铁积累和脂质过氧化以及OGD/R损伤的PC12细胞。它抑制活性氧（ROS），改善线粒体膜电位。它增强xCT/GPX4轴，同时抑制ACSL4/LPCAT3通路，促使线粒体结构和功能改善，主要表现为线粒体膜电位降低，ROS水平降低，线粒体嵴形成增加。

结论：天麻素通过调节xCT/GPX4和ACSL4/LPCAT3通路，减轻缺血性卒中中的铁死亡，从而保持线粒体结构和功能的完整性。该研究为天麻素治疗缺血性脑卒中提供了新的机制见解，突出了中医药在现代医学治疗中的重要性。

原始出处：

Gong C, Fu X, Ma Q, et al. Gastrodin: Modulating the xCT/GPX4 and ACSL4/LPCAT3 pathways to inhibit ferroptosis after ischemic stroke. Phytomedicine. Published online December 27, 2024. doi:10.1016/j.phymed.2024.156331