【衡道丨病例】病理诊断——肝T细胞淋巴瘤

病史介绍

临床资料：患者男性，62岁，因“进行性腹胀伴尿少1周，气促1天”入院。

 专科查体

胸腹部及大腿内侧皮肤可见散在红色皮疹，腹部膨隆，腹肌紧张，无确切压痛、反跳痛，肝脾肋缘下未扪及，肠鸣音活跃。全身浅表淋巴结未扪及肿大。

 其他辅助检查

肾功：

尿酸778.1 umol/l↑、肌酐 569.9 umol/l↑、尿素 38.56 mmol/l↑  。

血常规+C反应蛋白：

白细胞计数14.87 10^9/L↑、C反应蛋白 110.69↑、中性粒细胞比值 90.70 %↑。

肝功：

LDH 739 U/L ↑ 、超敏C反应蛋白 12.10 mg/L ↑ 、总蛋白 54.8 g/L ↓ 、前白蛋白 145.65 mg/L ↓ 、白蛋白 28.6 g/L ↓ 。

胸部,颈部,下腹部,盆腔CT：

肝右叶及胆囊窝区见大小约119mm×106mm肿块影，其内见斑片状低密度影，与胆囊及邻近结肠肝曲分界不清，胆囊正常结构分辨不清，肝门区另可见大小约66mm×52mm肿块影，包绕胆总管。超声：腹腔中量积液，右侧胸腔中量积液。

 细胞学检查

图1 是患者腹腔积液液基细胞学检查，在40倍镜下，可见细胞数量很多，大多呈巢状、片状，细胞堆积，是不间皮细胞一般散在排列或者只形成小巢状，表明有外来细胞。

图2 在200倍镜下的腹腔积液，可见细胞数量很多，细胞堆积成片，肿瘤细胞圆形、染色较深，细胞核增大明显，细胞质极少，甚至大多数为裸核。

图3 在400倍镜下的腹腔积液，可见肿瘤细胞圆形、染色较深，细胞核增大明显，细胞质极少，甚至大多数为裸核，部分细胞呈粗颗粒状，而周边间皮细胞可见明显的细胞质。

图4 是患者胸腔积液液基细胞学检查，在40倍镜下，可见细胞数量明显增多，呈片状分布，细胞堆积，就胸腔本来的间皮细胞不会有这么多的细胞量。

图5 在200倍镜下的胸腔积液，可见细胞数量很多，细胞堆积成片，肿瘤细胞圆形、染色较深，细胞核增大明显，细胞质极少，多数为裸核。

图6 在400倍镜下的胸腔积液，可见肿瘤细胞排列密集，大多数为裸核，细胞与细胞之间大小较一致，没有明显的大小不一，没有怪异的细胞核，肿瘤细胞呈淋巴细胞样。

 细胞学病理诊断

（腹、胸腔积液）查见大量非典型淋巴样细胞，不除外淋巴瘤，建议做细胞块进一步检查。

 细胞块病理检查

图7 100倍

图8 100倍

图7与图8 分别是腹腔积液细胞块和胸腔积液细胞块 肿瘤细胞非常丰富，细胞染色加深，细胞质减少。

图9 400倍

图10 400倍

图9与图10 分别是腹腔积液细胞块和胸腔积液细胞块 在400倍镜下可见肿瘤细胞比周围淋巴细胞增大2倍左右，属于中等大小细胞，细胞质明显减少，大多数为裸核，细胞与细胞之间大小较一致，肿瘤细胞呈淋巴细胞样，部分可见核仁。

细胞块免疫组化：

图11 显示CK-P（-）：表明肿瘤细胞不是上皮来源

图12 显示LCA（+）表明肿瘤细胞来源于淋巴细胞，属于淋巴细胞瘤

图13 显示CD20（-）表明：肿瘤细胞不是淋巴B细胞来源

图14 显示CD3（+）表明：肿瘤细胞是淋巴T细胞来源

 胸腹水细胞块病理诊断

（腹、胸腔积液细胞块）考虑T细胞淋巴瘤。而后患者行肝脏穿刺检查。

 穿刺组织病理活检

图15 低倍镜下，可见穿刺组织未见明确正常肝脏组织，全部由肿瘤组织组成，细胞密度较高，呈片状，细胞染色为蓝色，属于小蓝圆细胞肿瘤。

图16 100倍镜下肿瘤细胞比周边正常淋巴细胞面积增大2倍左右，细胞大小较一致，多数呈透明细胞样改变，细胞核染色深。

图17 400倍镜下见肿瘤细胞异型性存在，细胞质减少，细胞核深染，细胞大小较一致，少数细胞核形不规则。

免疫组化：

免疫组化阳性指标： 

免疫组化阳性指标：CD2(+)； CD3(+) ；CD7(+) ；CD8(+) ； CD56(+) ；CD43(+)； CD45RO(+) ；Ki-67(约70%+) ；CD138(散在少量+)；CD38(散在少量+) 。

免疫组化阴性指标：

CK-P；CAM5.2；CD4；CD5；Granzyme-B；CD20；CD79a；Bcl-2；Bcl-6；CD10；CD21；C-myc；Cyclin-D1；MPO；MUM1；PAX5；TdT；CD23；CD30(-)；PD-1。

原位杂交：EBER(-)。

图18 显示免疫组化上皮来源标记物CK-P阴性，表明非上皮来源。

图19 显示免疫组化TDT阴性，表明非淋巴母细胞来源。

图20 显示免疫组化CD20（-）表明肿瘤细胞不是淋巴B细胞来源。

图21 显示免疫组化CD43呈现弥漫强阳性表达，表明肿瘤细胞来源于T淋巴细胞。

图22 CD2（+）。

图23 CD3（+）

图24 CD5（-）

图25 CD7（+）

图26 CD4（-）

图27 CD8（+）

图28 CD56（+）

图29 KI-67约70%

 病理诊断

（肝脏）肝T细胞淋巴瘤。

行肝T细胞淋巴瘤化疗一个周期后CT：肝右叶及胆囊窝区见大小约106mm×75mm肿块影，其内见斑片状低密度影，与胆囊及邻近结肠肝曲分界不清，胆囊正常结构分辨不清，增强扫描明显不均匀强化。肝门区另可见大小约66mm×52mm肿块影，包绕胆总管；胰腺显影欠佳。脾脏形态、大小、密度未见异常 。

 讨论

临床病学特征

肝脾T细胞淋巴瘤（hepatosplenicT-celllymphoma，HSTCL）是一种非常罕见的侵袭性外周T细胞淋巴瘤，中位生存期12～18个月,占非霍奇金淋巴瘤（NHL）不到1%。好发于青年男性（中位年龄35岁），也有儿童和青少年的报道，但HSTCL并无绝对的年龄和性别的人群限制。是一种罕见且预后极差的淋巴瘤。大部分起源于表达γ/δ TCR的淋巴细胞，少部分起源于α/β TCR淋巴细胞。

临床表现

几乎所有患者都有B症状，出现显著的肝脾肿大，但浅表淋巴结一般不肿大，另外还可以出现腹痛和乏力等症状。外周血检查异常，包括全血细胞减少，尤其是贫血和血小板减少（与疾病进展有关），部分患者白细胞计数增高。少数患者发生嗜血细胞综合征。部分患者可发生骨髓累及，部分患者有肝功能异常，肝酶、碱性磷酸酶和LDH升高。影像学主要表现为肝脾肿大，特别是PET/CT提示肝脾肿大伴弥漫性FDG增高及骨髓FDG增高。大部分患者因疾病复杂而出现诊断的延迟，且该病的预后极差。

镜下形态学特征

瘤细胞一般为小至中等大小，形态单一，核轮廓轻度不规则，核圆形至卵圆形，染色质稀疏核仁不明显，胞质界限不清楚，偶尔含有小的嗜天青颗粒。

肿瘤细胞主要分布于肝、脾及骨髓。在肝脏，肿瘤细胞显著沿着肝窦浸润，但不破坏干细胞，汇管区病变一般不明显。在脾脏，肿瘤细胞弥漫性侵润红髓，使红髓扩张，既可在窦内浸润，也可存在于髓索中。骨髓活检显示肿瘤细胞在间质和窦隙中呈小丛状浸润。

免疫表型特点

病理免疫组化对诊断HSTL具有重要意义。

免疫表型通常CD3+，CD2+，CD7+，CD5-(有报道过CD5低水平表达)，CD4-/CD8-，偶尔CD4-/CD8+，TCRγδ+（常见）或TCRαβ+（罕见），大多数为CD56+，CD57-，CD25-，CD30-。

免疫组化显示该类异常细胞呈现非活化细胞毒T细胞表型，表达TIA1，granzymeM（颗粒酶M），不表达perforin（穿孔素）或granzymeB（颗粒酶B）。

细胞遗传学和基因改变

TCR基因克隆性重排。细胞遗传学改变最常见等臂染色体7q[i(7)(q10)] 。

其他改变包括改变包括：7q扩增，Y染色体缺失，10q缺失和1q扩增。有人提出i（7q）是原发性遗传事件，而其他事件，例如8号染色体三体和7q扩增是继发性事件。NGS测序提示很多信号通路，包括表观遗传学、JAK/STAT、PI3K等。

鉴别诊断

①T细胞大颗粒淋巴细胞白血病：骨髓侵犯，外周淋巴细胞减少，CD3、CD8、CD57、 Granzyme-B均为阳性，临床发病呈惰性。

②侵袭性NK细胞淋巴瘤：肿瘤细胞相似，但一般有坏死，免疫组化 EBER 、Granzyme-B 阳性。

③其他部位γ/δ TCR的淋巴瘤（包括原发皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤；肠病相关T细胞淋巴瘤（ γ/δ 亚型） ）：发病部位、临床表现及预后均不同。

④小细胞神经内分泌癌：CK-P+，LCA-，T淋巴细胞标记阴，神经内分泌标记阳。

⑤恶性黑色素瘤等。

治疗

该病比较罕见，目前各大威廉亚洲博彩公司 无相关治疗方案推荐。但前期一些报道提示含蒽环类的化疗方案疗效差。两个单中心的报告提示CHOP或CHOP样化疗方案预后差，且绝大部分病人出现早期复发或进展，中位生存期仅8到16个月。