Translational Psychiatry：5-HTT 启动子甲基化与抑郁无明确关联
2025-05-08 xiongjy MedSci原创 发表于陕西省
5-HTT启动子甲基化水平在抑郁与非抑郁个体间无显著差异，与抑郁严重程度亦无显著关联。亚组分析显示甲基化技术、细胞类型和人口学特征均未显著调节效应量，但部分CpG位点可能具有潜在作用。
抑郁障碍是复杂的心理健康问题，其发病机制涉及遗传、表观遗传和环境因素的交互作用。其中，DNA甲基化作为一种关键的表观遗传机制，被认为在抑郁症状的发展中扮演重要角色。血清素转运体基因（5-HTT，又称SLC6A4）因其在情绪调节中的重要作用而备受关注，尤其是其启动子区的甲基化状态与抑郁症状的关联成为研究热点。然而，现有研究结果存在不一致性，部分归因于方法学差异，如甲基化检测技术、分析区域以及样本类型的多样性。为此，本研究通过系统综述和多水平Meta分析，旨在评估5-HTT启动子甲基化水平在抑郁与非抑郁状态间的差异，并探讨其与抑郁症状严重程度的相关性，以期为抑郁的表观遗传机制提供更清晰的证据。
研究团队通过系统检索PubMed、Google Scholar和Web of Science等数据库，筛选截至2025年1月15日的相关文献，最终纳入24项研究进行系统综述，其中12项研究（2028名受试者，127个效应量）用于抑郁发生率的Meta分析，14项研究（2296名受试者，116个效应量）用于抑郁严重程度的Meta分析。研究采用三级随机效应模型，以Hedges’ g和Fisher’s Z作为效应量指标，并评估了研究内和研究间的异质性。此外，通过漏斗图和Egger检验检测发表偏倚，并采用剪补法进行校正。为了探索潜在异质性来源，研究还进行了亚组分析和元回归，考察了抑郁严重程度、甲基化技术、细胞类型、年龄和性别比例等因素的调节作用。
在抑郁发生率与5-HTT启动子甲基化的分析中，Meta结果显示两组间无显著差异（Hedges’ g = 0.06，95% CI: -0.07至0.19），研究内异质性中等，研究间异质性较低。剪补法校正后效应量略微偏向负值（g = -0.09），但预测区间显示真实效应可能介于中等负值与中等正值之间。对单个CpG位点的分析发现，部分位点（如chr17:30 236 088和chr17:30 236 125）的甲基化水平与抑郁存在潜在关联，但因数据有限未达统计学显著性。在抑郁严重程度与甲基化的分析中，整体效应量同样不显著（Fisher’s Z = 0.05，95% CI: -0.03至0.12），研究内异质性为零，研究间异质性中等。校正发表偏倚后效应量略有升高（Z = 0.12），但预测区间仍较宽。亚组分析显示，不同抑郁严重程度分组、甲基化技术（如焦磷酸测序与MALDI-TOF）或细胞类型（全血与白细胞）均未显著调节效应量。此外，年龄、性别比例和种族也未表现出显著影响。
图1：研究筛选流程的流程图
综合上述，本研究未发现5-HTT启动子甲基化与抑郁发生率或严重程度存在明确关联。尽管部分CpG位点显示出潜在差异，但因数据异质性和方法学局限性，尚无法得出确定性结论。值得注意的是，现有研究普遍存在样本异质性高、单CpG位点数据报告不足、细胞类型特异性分析缺乏等问题，这些因素可能掩盖了真实的生物学关联。未来研究需优化设计，例如采用高分辨率甲基化检测技术、聚焦特定细胞类型（如神经元或血小板），并结合多组学数据（如转录组和蛋白组）以全面解析表观遗传机制。此外，标准化报告甲基化位点的基因组坐标和研究人群特征也将有助于提高结果的可比性和可重复性。
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