Cardiovasc Res 复旦大学附属中山医院葛均波院士团队发现胎球蛋白A增强非酒精性脂肪性肝病患者血小板反应性的机制

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种隐匿且常见的慢性疾病，随着我国公民生活水平提高，NAFLD患病率已高达30%以上，使其成为一个不容忽视的公共卫生问题。对于NAFLD患者而言，心脑血管并发症的死亡率远高于肝硬化、肝癌等肝脏相关并发症，血小板功能异常增强是导致NAFLD患者心肌梗死、缺血性脑梗死等动脉血栓事件的重要原因。然而，引起NAFLD患者血小板高反应性的具体机制仍未完全阐明。

2025年6月20日，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在心血管病领域国际著名期刊Cardiovascular Research上发表题为“Fetuin-A increases thrombosis risk in non-alcoholic fatty liver disease by binding to TLR-4 on platelets” 的研究论文。该研究表明，NAFLD患者血浆中胎球蛋白A明显升高，通过作用于血小板TLR-4受体增加血小板反应性，提示降低胎球蛋白A或靶向胎球蛋白A-血小板TLR-4轴的治疗措施有望成为预防NAFLD相关动脉血栓事件的潜在策略。 

该研究首先使用体外实验探究胎球蛋白A对血小板功能的影响，结果显示，胎球蛋白A在体外可促进血小板活化。然后，研究团队通过免疫共沉淀实验、免疫荧光实验、血小板功能学实验和动脉血栓形成实验，证明了胎球蛋白A通过与血小板上的TLR-4相互作用，增强血小板活化和动脉血栓形成。 

随后，研究者构建了NAFLD小鼠模型，并应用可缓解NAFLD的药物如降糖药物吡格列酮、调脂药物瑞舒伐他汀及乙酰辅酶A羧化酶抑制剂菲索司他干预NAFLD小鼠，发现上述三种药物均可降低NAFLD小鼠血浆胎球蛋白A水平，并可缓解NAFLD小鼠血小板高反应性并减轻动脉血栓形成。 

此外，研究团队通过体外血小板实验、体内动脉血栓形成实验和应用NAFLD小鼠构建的小鼠肺栓塞模型、心肌缺血/再灌注损伤模型和大脑中动脉阻塞模型，探索了胎球蛋白A抑制抗体的功效，发现该抗体可以降低NAFLD小鼠血小板的反应性且缓解动脉血栓形成，并减轻肺、心、脑等机体重要器官的梗死程度。

最后，研究纳入NAFLD患者，发现NAFLD患者血浆胎球蛋白A水平与血小板反应性呈正相关，且靶向胎球蛋白A-血小板TLR-4轴可以缓解NAFLD患者血小板的高反应性。 

综上所述，该研究表明，胎球蛋白A通过作用于血小板表面TLR-4受体，激活下游MyD88/cGMP/PKG、SFK/PI3K/AKT和MAPK信号通路，促进血小板活化和动脉血栓形成。血浆胎球蛋白A水平升高是导致NAFLD患者血小板高反应的重要原因，菲索司他、瑞舒伐他汀和吡格列酮可通过降低NAFLD的胎球蛋白A水平，缓解血小板高反应性和动脉血栓形成。靶向胎球蛋白A的特异性抗体可减轻NAFLD重要器官梗死程度，有望成为预防NAFLD相关动脉血栓事件的潜在策略。该研究被Cardiovascular Research编辑团队作为Editor’s Choice推荐。 

复旦大学附属中山医院心内科张鹏博士、戚志勇主治医师和感染科徐化洁主治医师是该论文的第一作者，复旦大学附属中山医院葛均波院士、吴鸿谊教授和樊冰教授为该论文的共同通讯作者。同时该研究得到了复旦大学基础医学院张思教授的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金、复旦大学附属中山医院临床研究专项基金、上海市杨帆计划基金和上海市临床重点专科基金的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf096