Phytomedicine：苓桂术甘汤通过调节靶向BTG2的AMPK-FOXO3a通路改善阿霉素所致心脏毒性的线粒体损伤

背景：阿霉素（DOX）是一种广泛应用的蒽环类化疗药物，对多种恶性肿瘤均有疗效。然而，由于剂量依赖性的心脏毒性，其临床应用受到很大限制。目前的治疗策略主要包括标准的抗心力衰竭治疗，包括β -受体阻滞剂和ACE抑制剂，它们在控制DOX诱导的心脏毒性（DIC）方面的疗效有限。因此，迫切需要安全有效的药物干预来解决DIC这一关键挑战。

BTG2是B细胞易位基因(BTG)/TOB家族成员，在调节细胞增殖、促进细胞凋亡和诱导细胞周期阻滞中起关键作用。多项研究表明BTG2-AMPK-FOXO3a信号轴在调节DIC中起关键作用，并可能提供治疗见解。

苓桂术甘汤(LGZGD)出自张仲景《金匮要略》，由茯苓、桂枝、白术、甘草组成，具有温阳化饮、健脾利湿的功效。研究发现LGZGD是治疗DIC的有效方法。LGZGD有增强心功能、降低血清BNP和NT-proBNP水平、抑制心肌间质胶原积累、减轻氧化应激、调节凋亡相关蛋白表达的作用。潜在的机制被认为与Nrf2/BNIP3信号通路的调节有关。此外，LGZGD通过下调铁死亡来保护DOX诱导的心肌损伤。研究还表明，它可以通过减轻线粒体损伤来改善慢性心力衰竭和心肌梗死。尽管有这些令人鼓舞的发现，但LGZGD通过BTG2-AMPK-FOXO3a信号轴增强能量代谢和逆转线粒体损伤的潜力尚未报道。

目的：探讨LGZGD对DIC的保护作用，并探讨其通过靶向BTG2调控AMPK-FOXO3a通路增强线粒体功能的能力。

方法：建立斑马鱼DIC模型，评价LGZGD对胚胎和成年斑马鱼的心脏保护作用。进一步的研究包括H9c2细胞体外研究和小鼠模型体内实验，以评估LGZGD的药理作用及其对线粒体功能的影响。通过网络药理学和转录组学分析预测LGZGD通过BTG2调控AMPK-FOXO3a通路的潜在机制。通过分子对接、分子动力学（MD）模拟和免疫荧光共定位进行验证。

结果：LGZGD可提高斑马鱼的存活率，减轻心脏组织损伤。在体外，LGZGD可减少DOX诱导的H9c2细胞活性氧（ROS）的产生，减少细胞凋亡，改善线粒体膜电位，保持线粒体功能。在体内，LGZGD改善小鼠心功能，防止心肌结构损伤。此外，它还能减轻氧化应激、炎症和细胞凋亡，同时逆转DOX诱导的线粒体结构损伤。网络药理学和转录组学分析表明，LGZGD调节BTG2基因和AMPK-FOXO3a通路活性。分子对接、MDs和免疫荧光共定位支持了LGZGD通过靶向BTG2调控AMPK-FOXO3a通路的假设。

结论：LGZGD通过降低氧化应激、炎症反应、保护细胞凋亡及线粒体结构和功能，对DIC具有明显的心脏保护作用。这些发现为LGZGD在DIC管理中的临床相关性提供了新的见解。靶向BTG2调控AMPK-FOXO3a通路，强调LGZGD是预防和治疗DIC的一种有前景的治疗策略。

AMPK-FOXO3a通路对能量代谢、细胞应激反应和线粒体稳态至关重要。BTG2作为该信号轴可能的关键介质，在心脏保护和AMPK-FOXO3a通路调控中的作用仍在探索中。对这一信号轴的全面研究不仅为进一步阐明DIC的发病机制提供新的见解和理论基础，而且为充分认识LGZGD的心脏保护机制提供新的视角和研究途径。然而，该研究并未使用BTG2/AMPK-FOXO3a通路相关的激活剂、抑制剂或基因敲除小鼠来验证其机制。未来的研究应探讨BTG2在DIC进展中的作用以及涉及AMPK-FOXO3a通路的调控机制。此外，具体的活性单体成分是未知的，因此，需要进一步的研究来阐明这些成分并评估它们在DIC进展中的药理作用。

原始出处：

Kong L, Liu Y, Wang JH, et al. Linggui Zhugan decoction ameliorating mitochondrial damage of doxorubicin-induced cardiotoxicity by modulating the AMPK-FOXO3a pathway targeting BTG2. Phytomedicine. Published online February 17, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.156529