Becker肌营养不良症临床试验指标新突破！3 年随访证实：地板起身速度是反映病情变化最敏感指标

Becker肌营养不良症（BMD）是一种X连锁的遗传性肌病，由于肌营养蛋白部分缺失或异常导致骨骼肌进行性损伤。与致死性较高的杜氏肌营养不良症（DMD）相比，BMD的病程进展较为缓慢且极具个体差异，这种缓慢且高度可变的进展给临床试验的设计和评价带来了不小的挑战。 在临床试验中，敏感可靠的结局测量指标是评估新药或治疗方法疗效的关键。对于BMD患者，如何选择能精准反映病情微小变化的评估指标，尤其在患者功能状态分布广泛的背景下，成为亟需解决的重要问题。

本研究旨在通过对荷兰遗传性肌营养不良数据库中36例基因确认的BMD成年患者进行3年随访，系统比较多种功能性结局指标的变化及其敏感性。具体关注以下几个方面：1.各项功能测试指标在不同时间点（1年、2年、3年）的响应性，尤其标准化响应均值（SRM）≥0.8者代表高敏感性指标；2. 按基因型（45-47号外显子缺失及影响神经型一氧化氮合酶（nNOS）结合位点的变异）和表型（基线北星步行评估量表NSAA得分10-32）进行亚组分析，探索选择特定患者群体是否提升指标敏感性；3.观察患者步态丧失（LoA）年龄差异及上肢、肺功能和心脏功能的变化趋势，为全面病程监测提供依据。

研究人员共纳入36名BMD患者，平均年龄41.2岁，18.6至67.3岁不等，其中27名患者基线时仍可行走。功能评估包括：北星步行能力评估（NSAA）、定时功能测试、上肢动作表现(PUL v1.2) 、肺功能年度评估、2年一次心脏超声检查。采用均值变化和标准化响应均值（SRM）计算各指标的敏感性，SRM≥0.80视为高响应性。基于基因型和表型进行亚组分析，探讨其对功能指标敏感性的影响。

结果显示，3年随访中，唯一达到高响应性（SRM－0.91）的指标是地板起身速度（RFFv），其他指标SRM均低于0.8，说明其对变化的捕捉能力有限。表型筛选亚组（NSAA基线得分10-32）中，1年时RFFv即显示高响应性（SRM－0.82），2年时4级楼梯攀爬速度（4SCv，SRM－1.03）和NSAA（SRM－0.82）均达到高敏感性，提示在功能中度受限患者中，短期内这些指标能够较好反映病情进展。

图：不同遗传亚组首次出现症状、确诊及丧失行走能力年龄的Kaplan-Meier曲线图

基因型亚组分析显示，外显子45-47缺失与nNOS结合位点变异患者在失去行走能力年龄上无显著差异，提示基因型对运动功能衰退速度影响有限。 失去步行能力后，患者上肢功能和肺功能能较长时间维持，心脏功能衰退则相对独立于骨骼肌功能的退化。

图：BMD患者心脏、肺部及上肢功能的纵向分析

本研究证实，地板起身速度为评估BMD患者长期病情变化最敏感的单项指标，尤其适合长期随访。基于患者功能状态的表型选择能够显著提高短期内多个功能指标的敏感性，这对于设计高效的临床试验尤为关键。 虽然NSAA的适用范围较广，能覆盖更多行走患者，且易操作，推荐作为临床试验的优选指标。而地板起身速度和楼梯攀爬速度等较高难度的测试，可针对中度受限的患者群体，提升疗效检测的灵敏度。 此外，心肺功能的独立变化提示，BMD患者的综合管理需多学科协作，不能仅依赖肌肉功能指标。未来临床试验应结合多维度指标，全面评价治疗效果。

原始出处

Schrama EJ, Koeks Z, Van De Velde NM, et al. Sensitivity of Different Clinical Outcome Measures in Assessing Adults With Becker Muscular Dystrophy: A 3-Year Natural History Study. Neurology. 2025;105(7):e214071. doi:10.1212/WNL.0000000000214071

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