【Blood】MD安德森和梅奥合作建立广泛适用的CMML生存模型

CMML生存模型

慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种具有异质性的骨髓增殖性肿瘤，其特征为外周血单核细胞增多、骨髓增生异常和/或增殖性特征。CMML的临床过程复杂，包括白细胞增多、血细胞减少、脾肿大、症状性炎症和向急性髓系白血病（AML）的转化。目前的治疗手段包括羟基脲或去甲基化药物（HMA），并未显示出对突变等位基因负荷的影响，也未延长总生存期。

多年来已经开发了很多 CMML 生存模型（CPSS、CMML-1、CMML-2、CPSS-mol、梅奥预测模型等），但风险变量通常不一致。此外，世界上大部分地区获得和使用分子检测的机会有限。

因此MD安德森癌症中心和梅奥诊所合作，开发了一种主要用于CMML的生存模型BLAST（Circulating Blast, Leukocytosis, and Anemia based Scoring Tool），该模型主要基于临床变量，但也考察基因突变和核型的额外影响。研究近日发表于《Blood》。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入梅奥诊所和德克萨斯大学MD安德森癌症中心457名分子学注释的CMML患者。通过多变量分析，研究者识别出循环白血病细胞≥2%（1分）、白细胞≥13×10⁹/L（1分）和重度贫血（2分）或中度贫血（1分）作为总生存期（OS）的首选风险变量，开发了“BLAST”临床风险分层工具。后来研究者进一步考察了基因突变和核型对预后的额外影响，并将这些信息整合到一个结合临床和分子风险的模型（BLAST-mol）中。

BLAST模型：根据外周血白血病细胞（≥2%，1分）、白细胞计数（≥13 x 10⁹/L，1分）和贫血程度（重度贫血2分，中度贫血1分），将患者分为低危（0分，中位OS 63个月）、中危（1分，中位OS 28个月）和高危（2-4分，中位OS 13个月），相应的3年OS分别为68%、43%和12%，5年OS分别为53%、18%和1%。BLAST模型的表现（3年和5年的AUC分别为0.77和0.85）与分子特异性CMML预后评分系统（CMML-mol；AUC 0.73/0.75）和国际预后评分系统-分子（IPSS-M；AUC 0.73/0.74）相当。

基因突变和核型的影响：多变量分析显示，PHF6^MUT和TET2^MUT与较好的预后相关，而DNMT3A^MUT、U2AF1^MUT、BCOR^MUT、SETBP1^MUT、ASXL1^MUT、NRAS^MUT、PTPN11^MUT、RUNX1^MUT、TP53^MUT和不良核型与较差的预后相关。

建立OS的分子模型：首先基于上述“预后良好”和“预后不良”基因突变/核型之间的预后相互作用，开发了一个三级且纯粹基于分子的风险分层：分子学低危（LMR，n=77；定义为含预后良好突变，无不良预后突变或核型）、分子学高危（HMR，n=172；定义为含不良预后突变或核型，无预后良好突变）和分子学中危（定义为既不属于LMR也不属于HMR，n=199）。三个分子风险组的生存数据存在显著差异。

BLAST-mol模型：结合BLAST临床风险变量和一个三级分子风险评分建立模型，具体包含：HMR（2分）、IMR（1分）、重度贫血（2分）、中度贫血（1分）、白细胞计数≥13 x 10⁹/L（1分）、外周血原始细胞≥2%（1分），分为低危（0-1分，中位OS 74个月）、中危（2-3分，中危OS 23个月）和高危（4-6分，中位OS 12个月），5年OS分别为60%、13%和0。该模型进一步提高了风险判别能力，3年和5年的AUC分别为0.80和0.86。

外部验证：BLAST和BLAST-mol模型在两个独立的外部队列中得到了验证，包括MD安德森癌症中心的449名患者和米兰大学的203名患者。

白血病转化：白血病转化的独立风险因素包括DNMT3A ^MUT、ASXL1 ^MUT、PHF6野生型、白细胞≥13×10⁹/L以及循环白血病细胞≥2%或骨髓白血病细胞≥10%。建立模型如下。

总结

BLAST模型：一个易于实施、全球适用且分子上灵活的CMML生存模型，能够有效区分不同风险组别的患者。

BLAST-mol模型：通过整合分子信息，进一步提高了预后预测的准确性，尤其是在识别BLAST低危或中危患者中，建议早期进行异基因移植。

临床应用价值：这些模型为CMML患者的个性化治疗策略提供了依据，有助于在合适的患者中及时考虑异基因干细胞移植。

研究意义：该研究提供了一个新的、经过外部验证的CMML风险模型，该模型基于易于获取的临床风险因素，并与分子增强的CMML特异性评分系统（CPSS-mol）的预测性能相当。此外，研究还提出了一个结合临床和分子信息的模型（BLAST-mol），为CMML患者的预后评估和治疗决策提供了更精确的工具。

参考文献

Blood . 2025 May 7:blood.2024027170. doi: 10.1182/blood.2024027170.