ACS Nano：华中科技大学谢敏等团队合作研究靶向敲除上皮雌激素受体α以减轻嗜酸性哮喘患者的铁死亡和上皮间质转化

雌激素受体α（ERα）与哮喘的高反应性和气道重塑有关，但由于ERα在不同细胞类型中的多方面作用以及全身性ERα干预哮喘的疗效不佳，开发靶向ERα的疗法仍具有挑战性。该团队已有研究发现气道上皮细胞中ERα表达增加与哮喘患者肺功能不良和上皮-间质转化（EMT）相关。

2025年5月27日，华中科技大学谢敏、深圳大学董海峰共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Targeted Knockdown of Epithelial Estrogen Receptor αto Mitigate Ferroptosis and Epithelial-Mesenchymal Transition in Eosinophilic Asthma”的研究论文。该研究进一步调查了嗜酸性粒细胞性哮喘（EA）患者队列，以及嗜酸性粒细胞-上皮共培养细胞模型中ERα表达与铁死亡和EMT水平的相关性。

通过将小干扰RNA（siRNA）负载到介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）中，随后包被支气管上皮细胞膜（CM），构建支气管上皮CM靶向纳米平台（siRNA@MSN@CM）特异性降低支气管上皮细胞中ERα的表达。在体外和体内实验中验证了支气管上皮细胞的靶向作用，成功靶向敲低ERα表达。沉默上皮细胞中的ERα可有效防止与铁死亡嗜酸性粒细胞共培养诱导的铁死亡和EMT。通过气管内递送siRNA(ERα)@MSN@CM纳米颗粒对上皮ERα进行靶向干预，显著降低了哮喘小鼠模型中支气管上皮细胞的铁死亡、气道炎和气道重塑。该研究制备了一种用于靶向上皮细胞给药的新型纳米材料，强调了在支气管上皮细胞中靶向敲除Erα治疗哮喘的潜力。

全球哮喘患病率的上升给临床治疗带来了重大挑战。虽然标准化诊断和治疗给大多数患者带来改善，但约10-15%的患者仍会发展为严重哮喘，从而导致残疾和死亡。临床研究表明，与男性相比，女性哮喘的发病率更高，女性的严重哮喘患病率是男性的两倍。该团队已有研究表明，哮喘患者支气管上皮细胞上的雌激素受体α（ERα）表达增加，与通过促进上皮-间充质转化（EMT）的气道重塑有关。然而，在哮喘动物模型中，与野生型小鼠相比，ERα缺陷的哮喘小鼠表现出更高的气道高反应性。哮喘动物模型中，过敏原攻击后雌激素会增加粘液和气道阻力，但减少嗜酸性粒细胞和2型先天淋巴细胞。这些看似矛盾的发现强调了ERα在参与严重哮喘发病机制的各种细胞中的多方面作用，表明全身性ERα抑制可能不适于缓解哮喘进展。因此，迫切需要研究特异性干预上皮细胞中Erα的潜在影响及其在缓解哮喘病理生理过程中的作用，可能为重症哮喘提供新的治疗策略。

近年来，纳米材料因其多功能性和表面靶向修饰能力而被广泛用于药物递送。在研究用于药物递送的各种纳米材料中，介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）因其优异的生物相容性、生物降解性和高负载能力，被认为是最有前途的临床候选材料之一。MSN在递送化疗药物和siRNA以抑制癌症方面效果显著。然而，全身递送RNA以敲低广泛表达的ERα会带来重大风险。因此，靶向递送siRNA以降低上皮细胞中ERα的表达势在必行。研究人员通过修饰纳米材料表面的癌细胞膜（CM）实现了向肿瘤细胞的靶向药物递送。这种同源细胞膜靶向策略利用同一细胞膜的强相互作用来实现有效靶向。然而，尚未有研究报道使用同源细胞膜靶向策略将siRNA靶向递送到正常组织中特定类别的细胞。

图1 siRNA@MSN@CM的制备和作用流程示意图（摘自ACS Nano）

铁死亡的特征是细胞内游离铁水平增加和细胞内脂质过氧化物积累，随后触发程序性细胞死亡和EMT。ERα能够诱导脂质过氧化并促进人平滑肌细胞中活性氧（ROS）的产生。此外，已发现雌激素可增强ERα阳性MCF-7细胞中转铁蛋白受体（TFRC）的表达，从而导致细胞内铁水平升高。上述发现表明，ERα可以通过提高细胞内氧化酶、ROS和细胞内铁含量来促进铁死亡。因此，作者假设ERα可能参与促进支气管上皮细胞的铁死亡，ERα对支气管上皮细胞的靶向干预可能减轻铁死亡以抑制哮喘中的EMT和气道重塑。

该团队进一步研究了ERα在哮喘铁死亡中的作用，并通过使用siRNA@MSN@CM对ERα表达进行靶向干预，以达到最佳治疗效果。首先，作者确定了气道细胞中ERα水平与临床哮喘样本中铁死亡水平之间的相关性。接下来，使用细胞共培养模型检查嗜酸性粒细胞对支气管上皮细胞ERα表达、铁死亡和EMT水平的影响和机制。随后，使用MSN负载siRNA并用提取的支气管上皮CM包覆，构建了一个靶向纳米平台（siRNA@MSN@CM）来选择性降低支气管上皮细胞中ERα的表达。在体外和体内实验中验证了支气管上皮细胞的靶向性，同时有效敲低ERα表达，可以阻止嗜酸性粒细胞诱导的支气管上皮细胞EMT。最后，在动物哮喘模型中证实了siRNA@MSN@CM靶向干预支气管上皮细胞ERα作为哮喘潜在治疗方法的可行性。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c05314