Arthritis Res Ther：IL-40升高提示系统性硬化症患者疾病活动性及纤维化风险

系统性硬化症（SSc）是一种以免疫异常激活、血管病变和纤维化为特征的自身免疫性疾病，其病理机制涉及细胞因子网络失衡。IL-40作为一种新型细胞因子，与多种自身免疫病的炎症及纤维化进程相关，但其在SSc中的作用尚未明确。本研究旨在探讨IL-40在SSc患者中的表达特征，分析其与疾病活动性、胃肠道受累及纤维化标志物的相关性，并评估其在疾病进展和治疗响应中的潜在价值，为SSc的早期诊断及靶向治疗提供依据。

本研究纳入90例SSc患者（包括50例弥漫性皮肤型dcSSc和40例局限性皮肤型lcSSc）及75例健康对照（HCs），通过横断面分析比较血清IL-40水平差异。进一步对39例活动性间质性肺病（ILD）患者进行环磷酰胺（cyclophosphamide，CPA）治疗（500 mg/m²每月静脉输注，共12个月），对24例高活动性进展期患者进行利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗（1 g每6个月静脉输注，共12个月），动态监测血清IL-40变化。纳入24例具有SSc高风险但未确诊的VEDOSS队列（11例进展者，13例非进展者），分析IL-40与疾病进展的关联。皮肤活检样本（SSc患者n=5，HCs n=5）通过免疫组化评估IL-40表达定位。体外实验中，分离10例SSc患者的PBMCs，给予重组IL-40（1-250 ng/mL）刺激，检测IL-6、MCP-1等细胞因子分泌水平。采用Mann-Whitney检验、Spearman相关性分析及多元回归模型处理数据。

SSc患者血清IL-40水平显著高于HCs（2.78 [1.89–3.90] vs. 1.32 [0.93–1.85] ng/mL，p<0.0001），dcSSc与lcSSc无差异。IL-40与ESSG活动指数（r=0.372，p=0.0005）、胃肠道受累（p=0.027）及TGF-β1（r=0.301，p=0.024）、IL-8（r=0.270，p=0.019）呈正相关。皮肤活检显示，SSc患者真皮成纤维细胞和免疫浸润区IL-40阳性率显著高于HCs（p<0.05）。CPA治疗后1个月IL-40轻度下降（4.66→3.33 ng/mL，p=0.089），RTX治疗12个月后IL-40无显著变化，但基线IL-40较低者呼吸困难改善更显著（SGRQ-Im0−m6：r=-0.332，p=0.003）。VEDOSS队列中，IL-40水平较HCs升高（2.23 [1.23–3.57] ng/mL，p=0.0003），进展者基线IL-40与IL-8（r=0.857，p=0.024）正相关，非进展者IL-40下降与毛细血管改善相关（r=0.713，p=0.011）。体外实验中，重组IL-40以浓度依赖方式诱导PBMCs分泌IL-6（p=0.002）、MCP-1（p=0.002）和IL-10（p=0.002），IL-4和TGF-β1可促进IL-40释放（p=0.031）。

IL-40在系统性硬化症横断面分析中的表达（部分）

本研究首次证实IL-40在SSc患者血清及皮肤中显著升高，与疾病活动性、胃肠道病变及纤维化因子密切相关。IL-40在进展期VEDOSS个体中升高，提示其作为早期预警标志物的潜力。体外实验证实IL-40通过调控IL-6、MCP-1等促炎因子参与免疫应答，可能成为SSc治疗的潜在靶点。尽管治疗响应存在异质性，但IL-40动态变化与临床改善相关，为个体化治疗策略提供了新方向。未来需扩大样本验证其诊断及预后价值，并探索靶向IL-40的干预措施。

原始出处：

Navrátilová A, Oreská S, Wünsch H, Mocová K, Kodet O, Rybar M, Alquicer G, Prokopcová A, Bečvář V, Bečvář R, Jiránková A, Bobrová A, Bobrová K, Pavelka K, Vencovský J, Šenolt L, Cerezo LA, Tomčík M. Serum IL-40 is elevated in systemic sclerosis and is linked to disease activity, gastrointestinal involvement, immune regulation and fibrotic processes. Arthritis Res Ther. 2025 Jun 2;27(1):119. doi: 10.1186/s13075-025-03570-3. PMID: 40457473.