肠-脑轴新机制！Gut：隔日禁食通过菌群代谢物调节小胶质细胞，逆转肥胖相关认知衰退

肥胖已被确立为认知功能障碍及阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险因素，且其致病机制与全身低度慢性炎症和肠道菌群失衡密切相关。近年来，肠-脑轴的研究揭示，肠道微生物及其代谢物直接参与脑功能调控，特别是影响脑内小胶质细胞的活性。而小胶质细胞作为脑内固有免疫细胞，承担神经保护及炎症调节功能，其功能异常被认为加速神经退行性进程。尽管生酮饮食及禁食型饮食模式已被证明对代谢综合征具有积极效果，但其对肠道菌群及脑免疫细胞的具体调节作用尚未明确。

近期，发表于权威期刊Gut上的一项研究，报告了一个涵盖96名肥胖个体的临床随机对照研究，评估了不同膳食干预（地中海饮食、隔日禁食、和生酮饮食）对肠道菌群组成、认知功能及小胶质细胞免疫状态的影响。通过人类血液和粪便样本的多组学分析结合小鼠粪便移植模型，阐明了肠道微生物生态受饮食干预调控后，如何通过肠-脑轴调节脑免疫细胞（小胶质细胞）功能，进而改善肥胖相关的认知衰退。

本研究为期3个月，招募96名年龄在18-65岁、体质指数(BMI)30-45 kg/m²的肥胖受试者，随机分配至地中海饮食(Med, n=32)、隔日禁食(ADF, n=32)及生酮饮食(Keto, n=32)三组。各组膳食均为低热量干预，区别在于酮体生成模式。定期采集血浆及粪便样本，结合神经认知测试（Stroop测试、字母数字工作记忆测试及Trail Making测试）评估认知表现。利用16S rRNA测序分析肠道菌群组成，抑制性效应分析及PICRUSt预测菌群功能。培养受试者外周血单核细胞分化成小胶质样细胞（MDMi），通过菌群源外泌体体外刺激，评估小胶质细胞吞噬、迁移及促炎因子释放能力。分别用高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，结合体外和体内实验解析代谢物介导的肠-脑轴效应。粪便移植实验用于验证人类肠道菌群变化对小鼠认知与脑免疫功能的影响。

关键结果解读

1. 体重与认知功能改善

受试者经过3个月干预，Keto和ADF组均显著降低体重和BMI；其中Keto减重效果最显著，但ADF组基线代谢率最高。认知测试中，ADF组Stroop干扰抑制表现优于其他组，指示禁食饮食能更有效提升执行控制能力。字母数字测试（工作记忆）ADF和Keto同样提升，然而ADF在Trail Making A测试中表现更佳，提示视觉-空间注意力的改善。此表明禁食饮食对多维认知优势更为突出。

2. 肠道菌群的特异性变化及其与认知相关性

16S rRNA测序显示，禁食干预（ADF）独特地减少了Romboutsia、Dorea等菌属，同时富集Leuconostoc和Victivallis等菌群。Keto组特色为Klebsiella等减少，Actinomyces等增加。Med饮食促进Akkermansia、Pseudoflavonifractor等。菌群丰度变化与认知测试结果呈显著相关，如Agathobacter与Trail Making B测试正相关，Bilophila与Stroop表现正相关，Dorea与Trail Making B负相关。功能预测显示，Keto干预影响多条芳香族代谢通路，而ADF则富集氨基酸生物合成相关途径。

3. 隔日禁食减少系统性炎症，改善小胶质细胞功能

血清指标表明，ADF组显著降低促炎细胞因子Ferritin和MCP-1水平，显示较强抗炎效果。MDMi细胞来源于受试者血液，经ADF后表现出吞噬粒子能力增强，氧化应激降低，迁移速度和距离增加，伤口愈合能力亦优化，提示小胶质细胞功能恢复。这一微环境改善与ADF群体认知优势紧密相关。

4. 肠道微生物外泌体对小胶质细胞的影响

将肥胖组粪便来源外泌体短期（1h）和长期（24h）作用于正常健康志愿者MDMi细胞，发现短时刺激提升吞噬能力及氧化应激，长期刺激导致吞噬功能丧失并引发促炎因子大量分泌（TNF-α、IL-6、IL-1β），伴随TREM2表达显著下调，提示慢性微环境中小胶质细胞过激活并功能障碍。该结果阐明肥胖相关菌群代谢物长期暴露对脑免疫监控系统的扰动机制。

5. 外源酮体补充对肥胖小鼠的影响有限

高脂饮食诱导肥胖小鼠以水饮方式补充β-羟丁酸（BHB），虽然体重显著下降，但认知能力和小胶质细胞炎症状态无明显改善，显示纯酮体补充不足以复制ADF人群的全面益处。相关菌群分析显示补充组菌群部分变化与人类Med及Keto组相似，但不及ADF组丰富。

6. 粪便移植显示ADF相关肠道菌群改善认知及脑炎症

健康小鼠接受人类肥胖组与ADF组粪便移植后，ADF受体小鼠在短期和长期记忆测试中表现优异，并伴有海马区神经元激活标志物cFos和Arc显著增加。其海马区域IL-6和IL-1β水平降低，小胶质细胞数目及活化度下降，显示神经炎症缓解。此外，ADF移植使小胶质细胞形态更为多分支纤细、体积减小，炎症状态改善。小胶质细胞启动糖酵解途径（PFKFB3）表达减少，审阅吞噬活性（CD68+Synaptophysin结合）增强，细胞衰老标记( p16 )降低，增殖指标(Ki67)上升，揭示微生物调控脑免疫代谢和细胞再生平衡。

7. ADF改造肠道菌群分泌代谢物促进脑保护

代谢组分析显示ADF干预后肠道菌群外泌体中多种维生素及神经递质前体增加，包括核黄素（维生素B2）、瓜氨酸、色氨酸、甘氨酸-亮氨酸、苏氨酸-异亮氨酸等。这些代谢物均与脑能量代谢提升及抗炎作用密切相关，尤其核黄素已被证实能抑制微胶质细胞NLRP3炎症体活化，促进神经保护。

研究意义

本研究系统阐述了不同减脂饮食对于肥胖相关认知障碍的影响，突出了隔日禁食作为一种非药物介入策略在改善肠道菌群结构和抑制慢性炎症中的独特优势。通过多层次生物样本及动物模型数据，揭示了肠-脑轴中的关键角色——小胶质细胞免疫状态的动态调控，强调了微生物代谢产物（如核黄素）在胶质细胞代谢重塑和认知改善中的潜力。研究不仅丰富了肥胖神经炎症机制认知，也为临床设计针对肠道菌群的精准营养干预、预防及治疗肥胖相关认知障碍提供理论支持。值得关注的是，单纯酮体补充虽减轻体重，但对认知改善效果有限，提示综合调控菌群生态和代谢信号更为关键。未来研究可进一步探究肠道菌群组成特异性菌株及其代谢产物如何精准调控神经免疫网络，拓展精准营养及微生态治疗肥胖并发神经退行性的临床应用。

原始出处

Mela V, Heras V, Iesmantaite M, et al. Microbiota fasting- related changes ameliorate cognitive decline in obesity and boost ex vivo microglial function through the gut- brain axis.Gut. 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-335353