Chinese Medicine：我国学者揭示片仔癀治疗胆汁淤积的胆汁酸代谢调节机制
2025-07-06 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
本研究采用多组学联合策略，首次从胆汁酸亚组分、代谢酶表达及肠道微生态三个维度系统解读了片仔癀治疗胆汁淤积的整体调控机制，开拓了中药治疗肝病的精准代谢网络解析途径。
研究亮点
- 本研究首次系统揭示了传统中药配方Pien-Tze-Huang片仔癀（PTH）在小鼠石胆酸（LCA）诱导胆汁淤积模型中，显著改善肝功能指标及病理损伤的保护效应。
- 通过广泛靶向代谢组学和非靶向蛋白质组学相结合，识别出与PTH治疗相关的关键胆汁酸（BA）亚组分及其代谢酶调控，展现了PTH对胆汁酸代谢网络的整体重塑作用。
- 16S rDNA肠道菌群测序显示，PTH能够恢复肠道中关键菌群（如乳酸杆菌）丰度，促进部分有害胆汁酸的降解和代谢，体现肝-肠轴共同作用机制。
胆汁酸是肝脏合成的类固醇类物质，经过肠道细菌代谢形成初级及次级胆汁酸，是维持胆汁酸池稳态与肝-肠代谢平衡的核心因素。胆汁酸不仅参与脂质代谢，还通过受体如核内受体FXR和膜受体TGR5介导信号转导，调控肝脏和肠道功能。胆汁淤积表现为胆汁酸及其代谢产物在肝内积聚引起的肝损伤，目前临床仅有有限的治疗手段，如熊去氧胆酸（UDCA）效果不理想。传统中药片仔癀含有丰富的胆汁酸类成分，但其作用机制，尤其是如何调节胆汁酸亚代谢谱尚未明晰。探索PTH对胆汁酸亚代谢组及其关键调控蛋白与肠道菌群的作用，将对揭示其护肝机理具有重要意义。
近期，我国学者发表于Chinese Medicine杂志的一项研究，旨在通过联合广泛靶向胆汁酸代谢组学、蛋白质组学和肠道微生物16S rDNA测序，探讨Pien-Tze-Huang在石胆酸诱导胆汁淤积模型小鼠中的疗效及其调节胆汁酸亚代谢谱的潜在机制。此外，使用LCA损伤模型的HepG2细胞验证了关键胆汁酸的肝保护效应，深入理解PTH治疗胆汁淤积的多靶点调控作用。
本研究构建小鼠LCA诱导胆汁淤积模型，依据体重调整给予不同剂量的PTH和UDCA作为阳性对照。通过LC-MS/MS进行血清、肝脏及回肠组织中胆汁酸亚代谢组的定量检测；联合非靶向蛋白质组学分析胆汁酸代谢相关酶和转运蛋白的表达；同时利用16S rDNA测序探究肠道微生物变化。体外采用LCA诱导的HepG2细胞伤害模型测试筛选胆汁酸对细胞存活率的保护作用。
研究结果：
1，PTH显著改善了LCA诱导的肝组织病理损伤（包括肝坏死、空泡变性和炎症细胞浸润），并在血清ALT、AST、ALP、总胆红素（TBIL）及总胆汁酸（TBA）水平上显示剂量依赖性降低。提示PTH具有良好的肝保护功能。
图：PTH改善LCA诱导的胆汁淤积性肝损伤的肝脏形态和血清生化指标
2，PCA分析显示，胆汁酸亚代谢谱在LCA模型组与对照组明显分离，其中总胆汁酸及其结合态胆汁酸显著升高，未结合态胆汁酸相对降低，且PTH治疗使胆汁酸谱向正常组回归。胆汁酸亚代谢组的变化与肝功能指标密切相关，提示胆汁酸谱可作为胆汁淤积病理和治疗的生物标志物。
图：血清胆汁酸亚代谢组PCA得分图与胆汁酸谱在不同组间的变化
3，详细分析肝脏和肠道胆汁酸亚代谢谱发现，LCA诱导模型组中初级胆汁酸（CA、CDCA、α-MCA、β-MCA）显著下降，结合态牛磺酸结合胆汁酸(T-β-MCA、TCDCA、TCA等)显著升高，次级胆汁酸及其代谢物（LCA、DCA、MDCA、UDCA及其酮化衍生物）亦升高。PTH能有效逆转上述胆汁酸异常，部分胆汁酸如HDCA、3-酮胆酸、7-酮LCA、7,12-二酮LCA在PTH组中升高，提示这些胆汁酸为PTH潜在的功能性活性组分。
图：肝脏及回肠胆汁酸关键组分显著变化比较
图： PTH显著提升的潜在功能胆汁酸
4，体外HepG2细胞实验验证了PTH及部分功能胆汁酸（3-脱氢CA、CDCA、CA-7-S、HDCA、3-酮胆酸、7-酮LCA、7,12-二酮LCA）显著保护细胞免受LCA诱导的毒性损伤，证明其肝细胞保护效应。
图：关键胆汁酸和PTH体外改善LCA损伤的HepG2细胞存活率
5，非靶向蛋白组学显示，胆汁酸合成途径关键酶（CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1）在模型组下调，PTH及UDCA治疗恢复其表达。同时，肝细胞胆汁酸代谢相关的酶类（CYP3A11、CYP2A12）、相II代谢酶（SULT2A8，UGT2B34，UGT2B1）以及胆汁酸转运蛋白OATP1A1/1B2均在PTH组恢复至接近正常水平，提示PTH通过调节胆汁酸代谢酶和转运蛋白改善胆汁酸代谢紊乱。
图：相关胆汁酸代谢酶及转运蛋白表达变化
图：肠道菌群结构及关键胆汁酸代谢相关微生物丰度变化
6，16S rDNA测序揭示LCA模型组肠道菌群多样性趋低，乳酸杆菌及乳酸杆菌科显著下降，而PTH治疗恢复了其丰度。乳酸杆菌含有丰富胆汁酸脱结合酶，有助于解除结合态胆汁酸的毒性，调节胆汁酸池平衡。此外，负责转化次级胆汁酸的类杆菌科和梭菌属微生物也随PTH而恢复，表明PTH通过调节肠道菌群参与胆汁酸代谢网络重塑，促进胆汁淤积的改善。
主要结果数据表格示意：
| 胆汁酸种类 | 模型组 vs 对照组 | PTH组 vs 模型组 | 变化趋势 | 机制解读 |
|---|---|---|---|---|
| CA、CDCA、α-MCA、β-MCA | 显著下降 | 显著回升 | 急剧下降→部分直接补充+促进内源合成 | 通过上调CYP7A1、CYP8B1等酶促进初级胆汁酸合成 |
| T-β-MCA、TCDCA、TCA等结合态胆汁酸 | 显著升高 | 显著下降 | 结合态过量→通过肠道乳酸杆菌脱结合降解 | 肠道菌群恢复，促进胆汁酸脱结合，防止过量结合态毒性 |
| LCA、DCA、MDCA、UDCA及代谢产物 | 显著升高 | 显著回落 | 次级胆汁酸上升→限于吸收与代谢调整 | 改善胆汁酸转运及代谢酶表达，控制次级胆汁酸含量 |
| HDCA、3-酮胆酸、7-酮LCA、7,12-二酮LCA | 略升高 | 显著升高 | 功能胆汁酸上升→体外验证细胞保护效果 | 可能通过激活FXR/TGR5信号通路发挥促肝保护作用 |
研究价值与意义
本研究采用多组学联合策略，首次从胆汁酸亚组分、代谢酶表达及肠道微生态三个维度系统解读了Pien-Tze-Huang治疗胆汁淤积的整体调控机制，开拓了中药治疗肝病的精准代谢网络解析途径。研究不仅证实了PTH丰富的内源性胆汁酸成分直接参与病理胆汁酸池的补充与优化，更揭示其通过上调关键胆汁酸代谢酶及促进肠道有益菌群恢复，在肝-肠轴上协同改善胆汁淤积病理状态。此外，筛选出多种功能性胆汁酸对肝细胞具有显著保护效应，为开发胆汁酸靶向治疗提供了新思路。研究深化了对胆汁酸代谢网络复杂交互作用的理解，为胆汁淤积性肝病的诊疗提供了具有临床转化潜力的中药研究范式。
然而，仍存在一些待克服的限制，诸如关键代谢酶（BAAT、BACS）及胆汁酸转运蛋白（ASBT、MRP2）定量缺失，未来需结合靶向蛋白组学填补知识空白。同时，功能胆汁酸的具体体内代谢途径及其受体激活机制（FXR/TGR5）需要进一步分子水平验证。综合来看，本研究为基于胆汁酸代谢网络的中药疗效和作用机制研究树立了新标杆，促进了传统医学与现代系统生物学的深度融合。
原始出处
Cao et al. Pien-Tze-Huang alleviates lithocholic acid-induced cholestasis in mice by shaping bile acid-submetabolome. Chinese Medicine. 2025;20:103. https://doi.org/10.1186/s13020-025-01161-7
Pien-Tze-Huang alleviates lithocholic acid-induced cholestasis in mice by shaping bile acid-submetabolome.pdf
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胆汁淤积表现为胆汁酸及其代谢产物在肝内积聚引起的肝损伤，目前临床仅有有限的治疗手段，如熊去氧胆酸（UDCA）效果不理想。
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