论文解读｜严俊/黄锐敏/庞涛联合团队揭示弥漫型胃癌中GXYLT2抑制PP2A而活化β-catenin

胃癌作为东亚地区发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其传统诊疗模式面临着严峻的挑战。胃癌的组织学病理分型包括Lauren分型和WHO分型等。近期基于基因组学和转录组学的分子分型包含了TCGA分型和ACRG分型等种类，但现有分子分型体系存在操作复杂、临床应用受限以及缺乏明确的可干预靶标等问题。

复旦大学实验动物中心严俊博士、中国科学院上海药物研究所黄锐敏博士和海军军医大学第一附属医院胃肠外科的庞涛博士联合团队在本刊发表了题为“GXYLT2 serves as a prognostic biomarker and is associated with β-catenin activation and gastric cancer aggressiveness”的研究论文。该研究通过构建新型分子分型系统，成功地筛选出与胃癌患者的肿瘤分期和不良生存结局呈正相关的糖苷木糖基转移酶2基因GXYLT2。体内外实验揭示了GXYLT2在胃癌中的作用机制，发现GXYLT2通过抑制PP2A磷酸酶活性，激活β-catenin信号通路促进成瘤性，为弥漫型胃癌的治疗提供了新的潜在靶点。

01 基于Glycogene转录表达水平的胃癌分子分型

鉴于临床上用于筛查胃癌的血清肿瘤标志物与异常糖基化相关，因此研究团队聚焦肿瘤异常糖基化这一关键生物学特征，通过对186个糖基修饰相关基因（Glycogene）的系统en，成功构建了基于12个核心Glycogene的新型分子分型系统。该分子分型不仅与肿瘤分期、预后显著相关，且与现有分子分型具有良好的一致性。

图1 基于Glycogene的胃癌分子分型（原文中Figure 1A-E）

02 GXYLT2 敲低抑制了胃癌细胞增殖、侵袭和肿瘤干性成球能力

研究团队基于上述分子分型方法筛选出与肿瘤恶性进展正相关的GXYLT2基因。临床数据显示，GXYLT2高表达常见于弥漫型胃癌（预后差的组织学分型），且与胃癌患者的肿瘤分期和不良生存结局呈正相关性。此外，GXYLT2敲低显著且特异性地抑制了弥漫型胃癌细胞而非肠型胃癌细胞的增殖、侵袭和球体形成能力，而其在肠型胃癌细胞中的过表达并未增强其侵袭性。以上数据揭示了GXYLT2蛋白在不同亚型中的差异化作用。

图2 12个核心Glycogene的新型分子分型系统（原文中Figure 1F）

03 GXYLT2通过PP2A复合物调节β-catenin信号的激活

通过转录表达谱分析，williamhill asia 发现在弥漫型胃癌细胞中敲低GXYLT2并未显著地影响已知的下游Notch信号通路；而进一步的生物信息学分析提示GXYLT2可能影响WNT信号通路。因此，通过生物化学、荧光素酶报告基因和PP2A酶活检测等实验，williamhill asia 发现GXYLT2能与WNT通路的负调控因子PP2A复合物中支架亚基Aα特异性结合。在弥漫型胃癌中，GXYLT2的高表达通过抑制PP2A磷酸酶活性，进而促进Wnt/β-catenin信号通路活化，最终促进了弥漫型胃癌细胞的恶性表型。动物实验验证了GXYLT2基因的下调显著地抑制弥漫型胃癌细胞的体内成瘤能力。

图3 GXYLT2敲低抑制WNT/β-catenin信号通路活化（原文中Figure 4A-C）

图4 弥漫型胃癌细胞中GXYLT2过表达的重要性及其工作模型（原文中Figure 7和8）

04 总结

该研究提供了一个基于Glycogene表达谱的胃癌分子分型的范例，并成功构建了12个核心Glycogene簇的新分子分型系统。作为其中的一员，糖基转移酶GXYLT2可作为胃癌患者潜在的预后生物标志物。在分子机制上提示了GXYLT2非糖基转移酶活依赖的效应：降低GXYLT2的表达可解除其对PP2A活性的抑制，从而抑制Wnt/β-catenin通路活化并降低弥漫型胃癌的成瘤能力。因此，GXYLT2靶向抑制剂的开发可能实现弥漫型胃癌的精准干预。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422500162X

引用这篇文章：

Yang J, Wu J, Chen Z, et al. GXYLT2 serves as a prognostic biomarker and is associated with β-catenin activation and gastric cancer aggressiveness. Genes Dis. In Press.