美例秀秀｜HER2阳性乳腺癌全程管理实践
2018-12-12 孟敏君 杨素梅 郝春芳 肿瘤威廉亚洲官网
通过对本例乳腺癌患者治疗方案的分析，旨在体现对HER2阳性和激素受体阴性乳腺癌患者的全程管理。该例患者术前检查提示存在HER2阳性、腋窝淋巴结转移等高危因素，推荐患者行术前新辅助化疗，在新辅助化疗结束后行“左乳腺癌改良根治术”。术后行TAC方案化疗、放疗及1年曲妥珠单抗治疗，在治疗结束后3年左右患者出现疾病进展，给予患者赫赛汀联合卡培他滨治疗后，患者治疗疗效评价为PR。不幸的是，患者在2017.5
通过对本例乳腺癌患者治疗方案的分析，旨在体现对HER2阳性和激素受体阴性乳腺癌患者的全程管理。该例患者术前检查提示存在HER2阳性、腋窝淋巴结转移等高危因素，推荐患者行术前新辅助化疗，在新辅助化疗结束后行“左乳腺癌改良根治术”。术后行TAC方案化疗、放疗及1年曲妥珠单抗治疗，在治疗结束后3年左右患者出现疾病进展，给予患者赫赛汀联合卡培他滨治疗后，患者治疗疗效评价为PR。不幸的是，患者在2017.5.20发现右乳肿块，完善相关辅助检查后，行“右乳腺癌改良根治术”，并辅以右胸壁和右锁骨上下淋巴引流区放疗。自发病以来，患者目前总生存期达到73个月。尽管治疗过程中存在某些不足，希望能给后续临床医生以借鉴，为乳腺癌患者带来更长久生存获益。
杨素梅
厦门大学附属中山医院乳腺外科科主任
在乳腺良恶性疾病诊断与鉴别诊断及治疗方面有独到之处。发表国家级、省级医学论文多篇。
孟敏君副主任医师 、 医学硕士
厦门大学附属中山医院乳腺外科
从事乳腺外科临床工作十余年，擅
长乳腺癌的早期诊断和治疗，熟练掌
握乳腺肿物的微创手术，在乳腺癌保
乳、根治、前哨淋巴结活检及术后重
建等各种手术方式具有一定造诣，精
通乳腺癌的综合治疗。
2017年于天津市肿瘤医院乳腺中心进
修半年
病史简介
患者王xx，女，40岁；2011-09-29以“发现左乳肿物1年余，快速增大7天。”为主诉入院。
▎体格检查：左乳内上象限可触及一肿物，直径约3.0cm，界欠清，质硬，固定，左侧腋窝内侧可触及一肿物，约1.5×1.0cm大小，质硬，界尚清，可推动。
▎辅助检查（2011.09.30）：左侧乳腺内实质性占位病变（BI-RADS Ⅴ级），恶性；乳腺MG：BI-RADS：左侧乳腺IV级，右侧乳腺I级。 肺部CT、颅脑MRI平扫、肝胆胰脾彩超、骨ECT、肿瘤标志物检查未见异常。
治疗经过
2011-09-30行“左乳肿块穿刺活检术”及“左腋窝淋巴结细针穿刺活检术”。病理示：左乳浸润性导管癌（II级），ER(-)，PR(-)，Her-2(3＋)，TOP-II(2+)，KI-67阳性率约50％。左腋窝淋巴结细针穿刺涂片回报“见转移性癌细胞”。分别于2011.10.01、2011.10.11期间行TAC方案新辅助化疗2周期（吡喃阿霉素100mg ＋环磷酰胺1000mg +多西他赛 120mg）；2周期化疗后查体：左乳内上象限一肿物，较前明显缩小，直径约1.5cm，界欠清，质硬，固定，左侧腋窝内侧可触及一肿物，直径约1.0cm大小，质硬，界尚清，可推动。
2011.11.14 行“左乳腺癌改良根治术”， 术后病理（01116798）示：“（左乳）浸润性导管癌（3.5x2x1.6cm），Ⅱ级，伴化疗后反应，脉管内见癌栓，未见神经侵犯，皮肤、基底未见癌累及；腋窝淋巴结（3/19）见癌转移”。术后行辅助放化疗及靶向治疗：
▎化疗： 2011.11.24-2012.01.31：TAC×4次
▎放疗：2012.3.5-2012.3.23
▎靶向治疗：2012.04-2013.04 曲妥珠单抗 1年
2016.01.13复查发现右锁骨上可及数枚肿大淋巴结，较大者直径约1.5cm，质硬，界欠清，活动度差，余左锁骨上、腋窝未见肿大淋巴结。彩超：右锁骨上多发淋巴结，大者1.7cm×0.6cm,淋巴门未见，结果如图1所示；CA125 130.3U/ml，CA153 28.1 U/ml；余肺部CT、心脏彩超、肝胆胰脾、骨ECT正常。
图1 2018.1.15彩超提示右锁上淋巴结肿大
2016.01.15行“超声引导下右锁骨上淋巴结穿刺活检术”，病理示：（右颈部淋巴结）转移性腺癌，结合病史，考虑来源于乳腺非特殊型浸润性癌。免疫组化结果：ER(-)，PR(-)，HER2（3+），Ki-67阳性率为45％。目前诊断为：左乳腺癌术后放化疗后复发（IV期）右锁骨上淋巴结转移。2016.01.26-2016.04.21期间行4周期XH方案（卡培他滨＋赫赛汀）化疗，化疗2周期后疗效评价为PR，右锁上淋巴结缩小明显，如图2所示。2016.03.10 肺部CT及心脏彩超示：少量胸腔积液及少量心包积液。肿瘤标记物CA125持续升高，由 130.3U/ml升高至596.9U/ml，CA153数值基本稳定，具体如图3所示。
图2 3016.3-2016.5复查右锁上淋巴结变化情况
图3 2016.1-2016.3复查肿瘤标记物动态变化情况
2016.06.05复查肺部CT提示：1.左肺多发炎症；2.心影增大，心包大量积液；3.左侧胸腔少量积液。给予对症抽液治疗，心包积液、胸腔积液涂片均未查见癌细胞。2016.06.22-2016.10.08 期间行6周期GH方案化疗。右锁上淋巴结持续缩小，2016.10.17复查彩超显示右锁上未见异常淋巴结。肿瘤标记物的动态变化情况如图4所示。
图4 2016.7-2016.10 肿瘤标记物动态变化情况
2017.05.20患者因 “发现右乳肿物1周”再次入院，并于2017.05.22在局麻下行“超声引导下右乳肿物真空旋切术”，病理提示：乳腺非特殊型浸润癌，II级。免疫组化结果显示：ER(-),PR(-),HER2(3+)
2017.05.26在全麻下行“右乳腺癌改良根治术”，2017.10.31就诊肿瘤放疗科行13次放疗，采取6MV高能X线调强放疗，靶区为右胸壁和右锁骨上下淋巴引流区，DT 50Gy/25f/5周，过程顺利。
2017.6.14行赫赛汀（8mg/kg，21天／次）+拉帕替尼（1000mg qd）+卡铂（650mg）化疗6个周期结束
2018.3.14开始赫赛汀+拉帕替尼维持至今
每3个个月复查一次，目前至今病情一直处于稳定状态。
近期最后一次复查时间为2018.11.20，提示余同前相仿
总结
对于未发现远处转移的乳腺癌患者，在术前可以接受新辅助治疗。乳腺癌新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗及新辅助内分泌治疗。目前循证医学证据支持，术前新辅助药物治疗适应症如下：肿块较大（＞5cm）；腋窝淋巴结转移；HER2阳性；三阴性；有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。本例患者术前检查提示HER（3+），同时伴有腋窝淋巴结转移，有术前新辅助化疗指证。AC-TH和TCbH方案均可作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐方案，考虑到优先使用曲妥珠单抗（赫赛汀）可以达到快速抑瘤、防止肿瘤进展的作用，在临床工作中，通常推荐早期使用含赫赛汀的治疗方案。该例患者在术前成功接受了2周期TAC方案化疗，在化疗结束后肿块明显缩小，为手术创造了有利条件。然而，该例患者并未在新辅助治疗阶段提早应用赫赛汀，这也是治疗过程中的一大不足，希望患者在经济条件允许的情况下，提早应用赫赛汀治疗。
患者术前穿刺活检病理提示ER(-)，PR(-)，HER2(3＋)，对于HER2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗，标准治疗方案为化疗联合1年曲妥珠单抗治疗，早期应用曲妥珠单抗可以显著改善乳腺癌患者的DFS和OS。本例患者在接受术前新辅助治疗后，肿块直径明显缩小，由3.0cm降低到1.5cm。但是，患者存在激素受体阴性、腋窝淋巴结转移等高危因素，术后行TAC方案化疗四周期，同时联合赫赛汀靶向治疗及放疗，本例患者并未在早期应用赫赛汀治疗，而是在常规辅助化疗和放疗结束后才进行1年的赫赛汀靶向治疗，这同样也是治疗过程中的不足之处。
赫赛汀作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，一线应用赫赛汀可显著提高有效率，改善患者生存。在不能获取帕妥珠单抗的前提下，曲妥珠单抗可以与紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等药物联合使用。对于完成以赫赛汀为基础辅助治疗12个月内复发或曲妥珠单抗治疗期间复发，临床推荐晚期二线抗HER2治疗，而患者在12个月赫赛汀治疗后出现疾病复发，临床应遵循晚期一线抗HER2治疗，继续赫赛汀为基础的治疗。该患者在2016年1月13日复查提示右锁上淋巴结肿大，疾病进展，考虑到标准赫赛汀治疗已接近3年，继续给予患者赫赛汀联合其他化疗方案治疗。患者在2016年6月复查提示大量心包积液，疾病进展，考虑到既往赫赛汀治疗有效，行GH方案化疗6周期，在继续给予患者赫赛汀治疗的同时，更换化疗药物治疗。
不幸的是，2017.5.20患者右乳出现肿块，在行“右乳腺癌改良根治术”后，患者于2017.10.31接受放疗，DT 50Gy/25f，靶区为右胸壁和右锁骨上下淋巴引流区，放疗过程顺利，未见明显不适。在总体治疗过程中，目前患者OS可以达到73个月之久。
点评专家
郝春芳教授
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副主任委员
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
医学博士
副主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会 常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
点评：
该病例是一例HER2阳性亚型乳腺癌，疾病发展从早期到晚期，DFS 4年余，转移后至目前生存近3年，诊治过程涵盖了新辅助治疗、辅助治疗及晚期解救治疗。该病例较好地体现了HER2阳性乳腺癌在不同疾病阶段均需要抗HER2靶向治疗为基础的联合治疗、重视转移病变的分子分型再检测、以及全身治疗和局部治疗的有效结合。病例中的不足之处作者已有总结。回顾病例中关键节点，反思诊治不足，有助于更好贯彻HER2阳性乳腺癌靶向治疗为核心的全程管理的理念。
该病例新辅助治疗中抗HER2靶向治疗的缺失与疗程的不足，影响患者取得最佳疗效，只是初步了解了化疗药物敏感性就采取手术，并没有实现降期或保乳，对预后的影响无从判断。对于可手术的HER2阳性早期乳腺癌，正面临新辅助适应症的热议。由于靶向抗HER2治疗药物的不断进步，联合方案疗效显著提高，既增加了pCR的比例，筛选出更好预后的患者。同时对于非pCR的患者，也实现了耐药信息的初步筛选，此次2018圣安东尼奥会议报告了KATHERINE研究初步结果，HER2阳性早期乳腺癌新辅助靶向治疗后未达pCR的乳腺癌术后行T-DM1强化治疗获益。这些研究也提示，HER2阳性早期乳腺癌规范新辅助治疗的重要意义。
病例中转移后治疗信息提供不甚完善，缺乏MBC治疗过程中的评估。如2016.06.22-2016.10.08治疗期间，文中只谈到了彩超复查右锁上淋巴结及肿瘤标记物，关键的CT等影像资料未见，更没有疗效评价的确定，是PR？还是CR？以及此后如2016.10.17~2017.05.20之间是否有抗HER2靶向治疗维持未予说明。MBC有效治疗后，以最小可耐受毒性延长有效治疗，即维持治疗也是一重要治疗理念，包括抗HER2靶向治疗的维持。即使达到CR状态，ABC3威廉亚洲博彩公司
中首次谈到曲妥珠单抗的停药问题。建议达CR后持续维持治疗数年，可考虑停止抗HER2靶向治疗而观察，再出现疾病进展时可以再次应用。由于“数年”无法准确界定，临床中还需结合患者具体病情和转移部位等多种因素。
该例患者出现对侧乳腺癌，病理分型尽管一致，也建议加强和病理科的沟通，仔细阅片是否存在原位癌成分。原位癌的存在是判断双原发还是转移的金标准。明确的诊断有助于术后方案的选择。如果是原发性乳腺癌，且无其它部位远地转移，术后的治疗应参考早期乳腺癌方案选择。而HER2阳性MBC二线治疗可选择曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗。该病例术后选择曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向治疗，同时联合卡铂方案，尚无循证医学证据。临床实践中在MBC不乏有病例尝试双靶向联合单药化疗，尚需总结更多用药经验和证据。
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