Translational Psychiatry：朱刚教授通过多组学和多性状研究发现与氧化应激相关的重度抑郁症的新治疗靶点

重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，其发病机制复杂且涉及多种因素。氧化应激（OS）已被广泛认为与MDD的病理生理学相关，但具体的分子机制尚未完全明确。本研究旨在通过整合多组学数据，寻找与MDD和氧化应激相关的基因，以进一步评估这些基因作为诊断标志物和潜在治疗靶点的实用性。

本研究首先从Gene Expression Omnibus (GEO) 数据库中检索与MDD相关的基因表达数据集，并与GeneCards数据库中的氧化应激相关基因进行整合分析。使用生物信息学分析和机器学习算法筛选出在MDD和氧化应激之间起关键作用的核心基因。随后，利用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法，鉴别出可能通过血液中表达的基因调控MDD的因果基因。本研究结合了差异表达基因（DEGs）的鉴定、机器学习模型的训练、蛋白质互作网络的构建以及免疫细胞浸润分析，全面探讨了氧化应激在MDD中的作用。

图1：研究流程图

通过GEO数据库分析，发现了596个在MDD患者与健康对照之间差异表达的基因，其中294个基因上调，302个基因下调。进一步筛选出38个同时与氧化应激和MDD相关的基因，这些基因在蛋白质互作网络中显示出复杂的相互作用。通过机器学习算法，进一步筛选出32个在MDD和氧化应激之间起关键作用的基因。这些基因通过6种不同的机器学习算法交叉验证，并在独立数据集中得到了验证。

在SMR分析中，KCNE1（OR=1.057, P=0.010）、MAPK3（OR=1.023, P=0.020）和STIP1（OR=0.792, P=0.031）这三个基因被鉴定为与MDD相关的因果基因。其中，KCNE1和MAPK3的上调与MDD的高发风险显著相关，而STIP1的下调则与较低的MDD风险相关。这些基因不仅可以作为MDD的诊断标志物，还可能成为未来治疗的潜在靶点。此外，免疫细胞浸润分析显示，MDD患者的血液中活化的CD8+ T细胞、效应记忆CD8+ T细胞、调节性T细胞等免疫细胞亚群的浸润水平显著增加。这进一步支持了氧化应激与免疫炎症在MDD中的相互作用。

图2：基因表达分布与批次效应校正

本研究首次通过整合多组学和多性状数据，系统性地鉴定出与氧化应激相关的MDD因果基因。KCNE1、MAPK3和STIP1是与MDD显著相关的因果基因，具有作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。此外，其他鉴定出的差异表达基因也为揭示MDD的病理机制提供了新的线索。

原始出处：
Shao X, Wang Y, Geng Z, Liang G, Zhu X, Liu L, et al. Novel therapeutic targets for major depressive disorder related to oxidative stress identified by integrative multi-omics and multi-trait study. *Translational Psychiatry*. 2024;14:443. DOI: 10.1038/s41398-024-03126-0.