Lancet Oncol：儿童/青少年/年轻人的原发性胶质瘤与成人类型在分子层面有何差异？

胶质瘤在儿童、青少年和年轻人（0~40 岁）中是导致癌症相关死亡的重要因素。成人胶质瘤已经有了一定的分子分型成果，但儿童胶质瘤的情况更为复杂。其中，原发性错配修复缺陷（MMRD）型胶质瘤有着独特的生物学特性和治疗机遇，然而此前williamhill asia 对其在儿童、青少年以及年轻人人群中的具体情况并不十分清楚。

以往研究表明原发性 MMRD 在胶质瘤对常规化疗耐药而对免疫治疗敏感的特性，让williamhill asia 迫切需要深入探究它在儿童、青少年和年轻人中的发生程度和影响。

近日，Uri Tabori 和 Cynthia Hawkins 团队于 Lancet Oncol 发表了题为 The landscape of primary mismatch repair deficient gliomas in children, adolescents, and young adults: a multi-cohort study 的文章。他们为了全面剖析原发性 MMRD 型胶质瘤在特定年龄段的特征，收集了多方面的数据。从多伦多的不同年龄队列，到圣裘德儿童研究医院和儿童脑肿瘤网络的儿科队列，涵盖了众多患者的临床与分子信息。利用先进的功能基因组工具，来评估其在胶质瘤各亚型中的患病率，以及生殖细胞系方面的影响。同时，借助 Kaplan - Meier 估计等方法，研究原发性 MMRD 对治疗和总生存状况的作用。

本研究共纳入了 1389 例胶质瘤样本，在对 1382 例进行原发性 MMRD 患病率筛查时发现，其在高级别胶质瘤中的患病率为 6.2%（30/483），在低级别胶质瘤中则低于 1%（4/899）。特别在儿童高级别胶质瘤里，原发性 MMRD 相对更为常见（12.4%，14/113）。 

脑胶质瘤儿童、青少年和年轻人的原发性MMRD患病概率图 (A)高级别胶质瘤。(B)低级别胶质瘤。红点表示初级MMRD，蓝点表示MMRP。儿童脑肿瘤网络。MMRD=错配修复缺陷。MMRP=错配修复熟能力。MSI=微卫星不稳定性。SJ=圣裘德儿童研究医院。TOR-AYA=多伦多青少年和青年队列。TOR-Ped=多伦多儿科队列。

深入到分子亚型层面，原发性 MMRD 在低级别胶质瘤中罕见，在儿童高级别胶质瘤中，IDH 突变型高级别胶质瘤中更常见（62.5%，5/8），尤其是携带 TP53 致病性变异的肿瘤（34.4%，21/61）。在青少年和年轻人高级别胶质瘤中，富集于其他胶质母细胞瘤（18.8%，6/32），尤其是携带 TP53 致病性变异的肿瘤（33.3%，5/15）。在所有胶质瘤中，少突胶质细胞瘤中不存在 MMRD，BRAF突变型和组蛋白突变驱动的胶质瘤中罕见。

原发性MMRD在胶质瘤分子亚群中的患病概率图 (A)儿童原发性MMRD（年龄<18岁）。(B)发生在青少年和年轻人（18-40岁）的原发性MMRD。MMRD=错配修复缺陷。MMRP=错配修复能力。*具有致病性TP53变异。†15例致病性TP53变异中有5例为原发性MMRD。

从基因组特征来看，TP53、RAS - MAPK通路基因等存在继发性致病性驱动变异的富集情况，常见的H3和BRAF突变不常见，IDH1突变与POLE或POLD1突变互斥。 

MMRD 胶质瘤的分子特征图。Mismatch repair loss是指免疫组织化学显示错配修复蛋白的缺失或错配修复基因的致病变异。Other RAS-MAPK基因包括其他非BRAF致病变异体（FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR和NF1）。

研究进一步探究发现，94.3%（33/35）的原发性 MMRD 胶质瘤是由生殖细胞系（germline）变异引发的，其中多数与Lynch综合征相关（60.6%，20/33）。

生殖细胞系驱动的原发性MMRD胶质瘤的特征图。(A)本研究的所有队列中，胶质瘤患者的生殖细胞系和体细胞原发性MMRD的比较。(B)两种癌症易感综合征Lynch和CMMRD在生殖细胞系MMRD携带者中的比例。(C)每种癌症易感性综合征中4个突变错配修复基因的比例。(D)生殖细胞系MMRD癌症易感综合征患者诊断胶质瘤时的年龄分布。

在生存分析方面，原发性 MMRD 胶质瘤患者的预后不容乐观。尤其是那些患有 IDH 突变型星形细胞瘤且伴有原发性 MMRD 的患者，相较于错配修复功能正常的胶质瘤患者，生存状况明显更差。不过，令人欣慰的是，免疫检查点抑制剂治疗给患者带来了希望，与传统放化疗方案相比，接受免疫治疗的原发性 MMRD 胶质瘤患者生存率显著提高，在儿童中 5 年生存率从 11.5% 提高到 45.7%，在青少年和年轻人中从 0% 提高到 47.5%，且不受年龄或生殖细胞系状态的影响。

高级别胶质瘤儿童、青少年和年轻人在生存分析（Kaplan-Meier Analysis）下的总生存期。(A)原发性MMRD和MMRP IDH^WT高级别胶质瘤的总生存期。(B)原发性MMRD和MMRP IDH^mut高级别胶质瘤的总生存期。(C)免疫检查点抑制剂和放化疗在原发性MMRD胶质瘤中的比较（根据患者年龄分层，paediatric年龄<18岁或AYA年龄18 ~ 40]）。(D)根据癌症易感性综合征（Lynch综合征或CMMRD）分层的原发性MMRD胶质瘤中免疫检查点抑制剂和放化疗的比较。CMMRD=结构性错配修复缺陷。ICI=免疫检查点抑制剂

总的来说，该研究显示原发性MMRD型胶质瘤在儿童、青少年和年轻人中比以往认知的更为常见，在特定分子亚型中富集，且预后较差。但准确的检测、基因检测、通过监测实现早期诊断以及免疫治疗的应用，有望改善这些患者的生存状况。这也提示williamhill asia ，未来在临床实践中，应高度重视对原发性 MMRD 型胶质瘤的筛查与精准治疗，为患者带来更多生机。同时，本研究也为后续进一步探索其发病机制、优化治疗方案等提供了重要的依据和方向，有助于推动相关领域的发展，为攻克这一疾病难题奠定基础。