Adv Sci 浙江大学医学院附属第二医院徐银川/戎佳炳团队发现敲除肝脏血管紧张素原可改善射血分数保留型心力衰竭

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是一种以心脏舒张功能受损为主要特征的复杂临床综合征，在65岁以上老年心衰患者中尤为常见。目前针对HFpEF的药物治疗选择有限，大型临床研究仅证实SGLT2抑制剂和非奈利酮能够改善患者预后。肾素-血管紧张素系统(RAS)是心力衰竭中最重要的神经内分泌调控系统，其经典靶向药物—血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可显著改善射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)患者的预后，但对HFpEF患者效果不明显，提示RAS在不同类型心衰中的作用存在异质性。

血管紧张素原(AGT)作为RAS系统的唯一前体，可生成所有RAS效应肽分子。既往小规模横断面研究显示，血浆AGT水平与心脏舒张功能不全呈显著正相关，但AGT在HFpEF中的具体调控机制尚不明确。

2025年9月1日，浙江大学医学院附属第二医院徐银川博士、戎佳炳博士团队在Advanced Science上发表了题为“Loss of hepatic angiotensinogen attenuates diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction”的研究论文，阐明了AGT调控HFpEF的具体机制，为该疾病的临床诊疗提供了新的思路与治疗靶点。 

首先，研究者通过高脂饮食联合L-NAME喂养构建HFpEF小鼠模型，结果显示：无论是雄性还是雌性HFpEF小鼠，在肝脏特异性AGT敲除后，心脏舒张功能均显著改善，心房钠尿肽(ANP)和脑钠尿肽(BNP)的mRNA表达水平也下降。然而，使用氯沙坦(Losartan)对野生型HFpEF小鼠进行干预并未引起心脏舒张功能的明显变化，提示AGT敲除对HFpEF的改善可能不依赖AngII通路。 

为阐明肝脏AGT调控HFpEF的分子机制，研究者系统比较了肝脏AGT敲除与氯沙坦处理对HFpEF小鼠多项指标的影响。两者均能降低血压、减轻心脏重量、改善心肌肥厚，但对心脏纤维化和炎症无明显作用。值得注意的是，仅AGT敲除可显著促进心脏微血管新生，而氯沙坦处理无此效应，表明肝脏AGT可能通过调控微血管新生影响HFpEF。研究者进一步通过RNA测序、体外成管实验及双荧光素酶报告基因实验表明，肝脏AGT敲除可上调心脏微血管内皮细胞中GATA2蛋白的表达，进而转录激活Pim3，促进微血管新生。

研究者进一步探索了肝脏来源的AGT如何远程调控心脏微血管新生。体内外实验证实，心脏微血管内皮细胞可通过LRP2受体摄取循环中的AGT。特异性敲低心脏内皮细胞中的LRP2，可降低心脏局部AGT蛋白水平，改善舒张功能，促进微血管新生，并激活GATA2/Pim3信号通路。 

最后，研究者筛选出靶向抑制肝脏AGT的小分子化合物—18β甘草次酸(18β-GA)。在HFpEF模型中，18β-GA处理显著降低血浆AGT浓度，改善心脏舒张功能，并促进心脏微血管新生。 

综上所述，本研究揭示肝脏AGT在HFpEF发生发展中的关键作用：HFpEF可上调肝脏AGT表达并促进其分泌；肝脏来源的AGT经LRP2介导被心脏微血管内皮细胞摄取，抑制GATA2/Pim3信号通路，从而阻碍微血管新生、促进心脏舒张功能不全。18β-GA通过靶向抑制肝脏AGT表现出治疗潜力。该研究为HFpEF的机制理解和靶向治疗提供了新思路。 

该研究由浙江大学医学院附属第二医院徐银川博士、戎佳炳博士合作完成。浙江大学医学院附属第二医院衡泽涛硕士、洪敏博士、张召才主任医师为本文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507554