先天性心脏病性别差异中的罕见有害变异：一项外显子组测序研究

先天性心脏病（CHD）是常见且严重的出生缺陷，在出生患病率、预后等方面存在显著性别差异，男性总体患病率更高。但导致这些差异的遗传机制尚不清楚，此前也无研究评估罕见有害变异对CHD性别差异的影响。

国外团队通过对CHD胎儿及其父母进行全外显子组测序，探究常染色体和X染色体上罕见有害变异对胎儿CHD性别差异的影响，为CHD的遗传机制研究提供了新视角。

研究选取2015年6月5日至2022年3月22日期间CHD胎儿的父母，均为汉族。排除染色体异常或致病性拷贝数变异（CNV）的胎儿，同时选取365个因疑似单基因疾病进行trioWES检测的汉族家庭作为对照。

研究结果显示在820例CHD胎儿中，男性487例，女性333例，男性比例显著高于女性。病例组与对照组在性别比和主要测序指标上无显著差异。

男性CHD胎儿中，X连锁罕见有害母系遗传半合子变异（MIHVs）显著富集（OR=1.84，P<0.05），占男性病例的7.2%，而女性中未富集。X连锁罕见有害新发变异（DNVs）在男性和女性中均未富集。基因水平分析确定了DCX、CACNA1F和MAP3K15等X连锁CHD候选基因。

常染色体隐性变异（RVs）在男性和女性中的总体负担无显著差异，但男性在纤毛相关通路显著富集，女性无。常染色体DNVs在男性和女性中的数量无显著差异，但男性在染色质重塑、神经系统发育等通路富集，女性在心脏发育相关通路富集。

男性CHD患者中X连锁MIHVs的富集为CHD的男性优势提供了遗传解释。研究还发现了新的X连锁CHD基因，以及男性和女性患者中罕见有害变异的功能差异，有助于解释CHD亚型和合并症的性别差异。但研究存在样本量有限、可能有选择偏倚、年龄匹配问题和缺乏功能验证等局限性。

男性和女性CHD具有显著不同的遗传背景，罕见有害变异的负担和功能的性别差异为CHD的性别二态性提供了遗传机制的见解。未来研究应利用这些遗传差异改善CHD的风险评估、早期干预和靶向治疗。

参考文献：

Hairui, Sun,Xiaoyan, Hao,Hankui, Liu et al. Rare damaging variants in the sex differences of congenital heart disease: an exome sequencing study.[J] .EBioMedicine, 2025, 116: 0.